2016 Fiscal Year Annual Research Report
Role of glycosaminoglycans in ATTR amyloidosis
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15K19488
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
西辻 和親 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 助教 (40532768)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | アミロイドーシス / ヘパラン硫酸 / グリコサミノグリカン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アミロイドーシスは前駆体タンパク質が凝集して形成するアミロイドと呼ばれる線維状の不溶性物質が様々な臓器や組織に沈着することにより引き起こされる難治性の疾患である。このうち、トランスサイレチン(TTR)を前駆体とするATTRアミロイドーシスは日本国内で最も患者数が多く、集積地も存在する。一方で、アミロイドはそのタンパク質成分のみで沈着することはなく、グリコサミノグリカンを含むさまざまな生体分子と共沈着することが知られている。本研究で、ヒトATTRアミロイドーシス患者切片の免疫組織化学染色を行い、腎臓、末梢神経等でグリコサミノグリカンの一種であるヘパラン硫酸とTTRが共沈着していることが分かった。また、心臓ではTTR線維の沈着は観察されたが、ヘパラン硫酸は検出されなかった。次に、ヘパラン硫酸のATTRアミロイドーシス病態発症の役割をin vitroの実験系で解析した。まず、ヘパラン硫酸の多硫酸化アナログであるヘパリンとBSAの複合体でコーティングしたプレートを用い、TTR線維化に対するヘパラン硫酸の影響をチオフラビンアッセイにより解析した。その結果、TTRの線維化はヘパリンの存在下において促進されることが分かった。また、CHO（Chinese Hamster Ovary）細胞とそのヘパラン硫酸欠損株を用いて実験を行った結果、TTR線維の細胞取り込み及び細胞毒性が細胞表面上のヘパラン硫酸に依存すること判明した。従って、ヘパラン硫酸はTTRのアミロイド形成及びTTR線維の毒性を促進、仲介することによりATTRアミロイドーシスの発症に重要な役割を果たしていることが示唆された。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] CUL2-mediated clearance of misfolded TDP-43 is paradoxically affected by VHL in oligodendrocytes in ALS2016
Author(s)
Tsukasa Uchida, Yoshitaka Tamaki, Takashi Ayaki, Akemi Shodai, Seiji Kaji, Toshifumi Morimura, Yoshinori Banno, Kazuchika Nishitsuji, Naomi Sakashita, Takakuni Maki, Hirofumi Yamashita, Hidefumi Ito, Ryosuke Takahashi, Makoto Urushitani
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 19118
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate prevents apoA-IIowa amyloidosis in vitro and protects human embryonic kidney 293 cells against amyloid cytotoxicity.2016
Author(s)
Hiroyuki Nakajima, Kazuchika Nishitsuji, Hiroyuki Kawashima, Kaori Kuwabara, Shiho Mikawa, Kenji Uchimura, Kenichi Akaji, Yoshiki Kashiwada, Norihiro Kobayashi, Hiroyuki Saito, Naomi Sakashita
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Journal Title
Amyloid The Journal of Protein Folding Disorders
Volume: 23
Pages: 17-25
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Enthalpy-driven interactions with sulfated glycosaminoglycans promote cell membrane penetration of arginine peptides.2016
Author(s)
Yuki Takechi-Harayaa, Ryo Nadai, Hitoshi Kimura, Kazuchika Nishitsuji, Kenji Uchimura, Kumiko Sakai-Kato, Kohsaku Kawakami, Akira Shigenaga, Toru Kawakami, Akira Otaka, Hironobu Hojo, Naomi Sakashita, Hiroyuki Saito
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Journal Title
Biochim Biophys Acta - Biomembranes
Volume: 1858
Pages: 1339-1349
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] C-terminal region of GADD34 regulates eIF2α dephosphorylation and cell proliferation in CHO-K1 cells2016
Author(s)
Ryo Otsuka, Nagakatsu Harada,corresponding author Shouhei Aoki, Kanna Shirai, Kazuchika Nishitsuji, Ayane Nozaki, Adzumi Hatakeyama, Masayuki Shono, Noriko Mizusawa, Katsuhiko Yoshimoto, Yutaka Nakaya, Hiroshi Kitahata, and Hiroshi Sakaue
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Journal Title
Cell Stress Chaperones
Volume: 21
Pages: 29-40
DOI
Peer Reviewed
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