Elucidation of novel molecular mechanisms and therapeutic targets of hypertriglyceridemia

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19506
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 高梨 幹生 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (70610799)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 脂質 / 糖尿病 / インスリン / ホルモン感受性リパーゼ / リポ蛋白リパーゼ / MCTオイル

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では前年度に引き続き、ストレプトゾトシン(STZ)により糖尿病化させたホルモン感受性リパーゼ(HSL)欠損マウスを用いて、インスリン欠乏下での高中性脂肪(TG)血症の成因解明を目指した。また、前年度までの予備的検討により明らかとなっていた、MCT(Medium Chain Triglycerides)オイルによる高TG血症抑制効果をより詳細に検証することで、より一般的な高TG血症の成因解明を目指した。
1型糖尿病に代表されるインスリン欠乏下においては、糖質の利用が滞るために、エネルギー源が糖質から貯蔵脂肪にスイッチすることが知られている。この際、HSLにより貯蔵脂肪が分解されて遊離脂肪酸が生成され、この遊離脂肪酸をβ酸化することでエネルギーを生成する。HSL欠損マウスではこの過程が十分に機能しないため、深刻なエネルギー不足に陥ることが予想される。糖尿病化させた野生型マウスとHSL欠損マウスを長期に飼育し、その間の体重、体温、血糖、ケトン体、中性脂肪など各種指標の測定を行い、HSLの機能、特に高TG血症の生成に与える影響について詳細に検討を進めている。またこの際、前年度までに見出した、糖尿病化したHSL欠損マウスで著しく発現が低下する、リポ蛋白リパーゼ(LPL)機能に関する遺伝子Xについても解析を行っている。
さらに、MCTオイルを用いた検討では、野生型マウスでの通常の状態における検討の他、糖尿病化モデルでの検討、LPL阻害剤であるTriton WR-1339投与下での検討など、様々な条件下での検討を行い、高TG血症の成因となる分子機構の解明を目指し、現在詳細な検討を進めている。

Research Products

• [Presentation] Amelioration of streptozotocin-induced diabetic hypertriglyceridemia in the absence of hormone-sensitive lipase (2016)
  • Author(s): Mikio Takanashi, Satoru Takase, Yoshino Taira, Takeshi Kimura, Sachiko Okazaki, Pengfei Xu, Chengcheng Li, Futoshi Shionoiri, Yoko IIzuka, Jun-ichi Osuga, Shun Ishibashi, Takashi Kadowaki, Hiroaki Okazaki
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2016
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research