2015 Fiscal Year Research-status Report
VAMP7による膵β細胞からの第２相インスリン分泌制御機構
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15K19525
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| Research Institution | Kyorin University |
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Principal Investigator |
青柳 共太 杏林大学, 医学部, 講師 (50453527)
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2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | インスリン分泌 / 糖尿病 / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
VAMP7は膜融合を仲介するいわゆるSNAREタンパク質であり、細胞内小胞輸送を仲介すると共に、細胞内の不要なタンパク質や細胞内小器官を分解するオートファジーに関わることが近年報告されている。しかしながらインスリンを分泌する膵β細胞におけるVAMP7の役割は明らかではない。膵β細胞特異的VAMP7遺伝子欠失(VAMP7 βKO)マウスから調製した膵島では第２相インスリン分泌が有意に減少することを見いだしていたが、その分子機構は不明であった。本年度はVAMP7がオートファジーを調節することを介して第２相インスリン分泌を制御する可能性について検討を行った。
VAMP7 βKOマウスの膵島ではオートファゴソーム形成の阻害が観察された。膵β細胞において恒常的に産生される機能不全ミトコンドリアはオートファジーによって除去されることから、VAMP7 βKO膵島におけるミトコンドリアに着目して解析を行った。するとVAMP7 βKO膵島では本来オートファジーによって除去されるべき機能不全ミトコンドリアが蓄積することによりミトコンドリア機能が減弱し、ATP産生能が低下することで第２相インスリン分泌が減弱していることを明らかにした。さらに高脂肪食で飼育すると、VAMP7 βKOの膵島において機能不全ミトコンドリアが更に蓄積することでグルコース刺激依存的なATP産生能とインスリン分泌が更に減弱し、耐糖能異常を引き起こすことを見いだした。また、２型糖尿病モデルマウスや高脂肪食飼育した野生型マウスの膵島ではVAMP7の発現が増加していることを見いだした。以上の結果より、VAMP7は２型糖尿病状態においてオートファジーを活性化することにより機能不全ミトコンドリアを積極的に除去していると結論した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オートファジーに着目することでVAMP7がミトコンドリアの恒常性維持を介して第２相インスリン分泌を制御していることを明らかにすることができた。また、糖尿病状態におけるVAMP7の役割について明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでにVAMP7がオートファゴソーム形成に関与することでミトコンドリアの品質管理に重要な役割を果たしていることを明らかにしたが、オートファゴソーム形成におけるVAMP7の役割については全く明らかではない。今後は生化学的な解析によりVAMP7がどのSNAREタンパク質と協調してオートファゴソーム形成に関与するのか明らかにしていく予定である。
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[Journal Article] VAMP7 regulates autophagy to maintain mitochondrial homeostasis and to control insulin secretion in pancreatic beta-cells.2016
Author(s)
Aoyagi K, Ohara-Imaizumi M, Itakura M, Torii S, Akimoto Y, Nishiwaki C, Nakamichi Y, Kishimoto T, Kawakami H, Harada A, Takahashi M, Nagamatsu S
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Journal Title
Diabetes
Volume: 65
Pages: 未定
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A gain-of-function mutation in NALCN in a child with intellectual disability, ataxia, and arthrogryposis.2015
Author(s)
Aoyagi K, Rossignol E, Hamdan FF, Mulcahy B, Xie L, Nagamatsu S, Rouleau GA, Zhen M, Michaud JL
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Journal Title
Human Mutation
Volume: 36
Pages: 753-757
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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