Systematic mutation screening and genome-wide copy number analysis of patients with delayed puberty and precocious puberty.

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19538
• Research Institution: National Center for Child Health and Development
• Principal Investigator: 鈴木 江莉奈 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, (非)研究員 (60726785)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 遺伝子 / 疾患 / 次世代シークエンサー / アレイCGH / 変異 / 染色体異常

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、次世代シークエンサーおよびアレイcomparative genomic hybridization(アレイCGH)を用いた思春期遅発症・思春期早発症患者の遺伝子解析により、性成熟疾患における既知遺伝子変異の寄与を明確とし、新規発症責任遺伝子を発見することである。本年度は、思春期遅発症81症例、思春期早発症9症例を対象として、既知原因遺伝子を含む約90遺伝子の次世代シークエンサーによる解析を行った。その結果、25症例（約30％）に疾患原因と考えられる異常を既知責任遺伝子に同定した。この変異陽性割合は、既報告の成果 ( Izumi Y et al. Fertil Steril.102:1130-1136.2014 )と同程度であった。更に、既知責任遺伝子の異常を否定された中枢性性腺機能低下症患者8家系15名においてエクソーム解析を行い新規責任遺伝子を探索した。また、アレイCGHによるゲノム欠失・重複の評価を行い、既知責任遺伝子に異常のない3症例で疾患原因と考えられるゲノムコピー数異常を同定した。
本年度の研究成果として、以下の論文報告を行った。①卵巣機能不全を呈する女性２例でX染色体複雑構造異常を同定した。生殖細胞系列におけるゲノム再構成の発症に、クロモスリプシス及び同腕染色体が関与することを明らかにした。②思春期早発症患者においてその機能低下により中枢性思春期早発症を引き越すPROKR2遺伝子に世界初となる機能亢進型変異を同定した。ヒト内分泌疾患の原因となる新たなGPCR機能亢進メカニズムを解明した。
これらの成果は、変異陽性患者の予後予測、遺伝カウンセリング、治療法の選択に有用であると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Catastrophic cellular events leading to complex chromosomal rearrangements in the germline. (2017)
  • Author(s): Fukami M, Shima H, Suzuki E, Ogata T, Matsubara K, Kamimaki T.
  • Journal Title: Clinical Genetics Volume: 91 Pages: 653-660
  • DOI: 10.1111/cge.12928.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Xp22.31 Microdeletion due to Microhomology-Mediated Break-Induced Replication in a Boy with Contiguous Gene Deletion Syndrome. (2017)
  • Author(s): Nagai K, Shima H, Kamimura M, Kanno J, Suzuki E, Ishiguro A, Narumi S, Kure S, Fujiwara I, Fukami M.
  • Journal Title: Cytogenetic and Genome Research Volume: 151 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1159/000458469.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Paradoxical gain-of-function mutant of the G-protein-coupled receptor PROKR2 promotes early puberty. (2017)
  • Author(s): Fukami M, Suzuki E, Izumi Y, Torii T, Narumi S, Igarashi M, Miyado M, Katsumi M, Fujisawa Y, Nakabayashi K, Hata K, Umezawa A, Matsubara Y, Yamauchi J, Ogata T.
  • Journal Title: Journal of Cellular and Molecular Medicine Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/jcmm.13146.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] NR0B1 frameshift mutation in a boy with idiopathic central precocious puberty. (2016)
  • Author(s): Shima H, Yatsuga S, Nakamura A, Sano S, Sasaki T, Katsumata N, Suzuki E, Hata K, Nakabayashi K, Momozawa Y, Kubo M, Okamura K, Kure S, Matsubara Y, Ogata T, Narumi S, Fukami M.
  • Journal Title: Sexual Development Volume: 10 Pages: 205-209
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Complex X-chromosomal rearrangements in two women with ovarian dysfunction: Implications for chromothripsis/chromoanasynthesis-dependent and -independent origins of complex genomic alterations. (2016)
  • Author(s): Suzuki E, Shima H, Toki M, Hanew K, Matsubara K, Kurahashi H, Narumi S, Ogata T, Kamimaki T, Fukami M.
  • Journal Title: Cytogenetic and Genome Research Volume: 150 Pages: 86-92
  • DOI: 10.1159/000455026.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 卵巣機能不全患者2例における複雑Ｘ染色体再構成の同定 (2016)
  • Author(s): 鈴木 江莉奈 島 彦仁 土岐 真智子 羽二生 邦彦 松原 圭子 倉橋 浩樹 鳴海 覚志 緒方 勤 上牧 務 深見 真紀
  • Organizer: 第39回日本小児遺伝学会学術集会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学三田北館ホールと会議室
  • Year and Date: 2016-12-09 – 2016-12-10
• [Presentation] 内分泌疾患の原因となる新たなGタンパク共役型受容体機能亢進メカニズムの解明 (2016)
  • Author(s): 鈴木 江莉奈 泉 陽子 鳥居 知宏 五十嵐 麻希 宮戸 真美 勝見 桃理 山内 淳司 藤澤 泰子 緒方 勤 深見 真紀
  • Organizer: 第50回日本小児内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム
  • Year and Date: 2016-11-16