2016 Fiscal Year Annual Research Report
Role of metabolic regulation in leukemia stem cells
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15K19548
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
大田 久美子 金沢大学, がん進展制御研究所, 博士研究員 (30416177)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 白血病幹細胞 / 栄養源シグナル / 未分化性維持 / FOXO |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、 白血病幹細胞の未分化性維持に寄与する栄養シグナルと分化プログラムを結ぶ分子としてFOXOに着目し、白血病幹細胞維持メカニズムを明らかにすることを目的とした。
前年度までに、AML由来細胞株(THP-1、HL60)を、FOXO阻害化合物を処理することにより、一過的なS期細胞の亢進、細胞分化およびアポトーシスが誘導されることを明らかにしてきた。また、分化誘導刺激した細胞内での代謝経路をHPLCで測定した結果、グルコース消費、乳酸の産生が経時的に増加することを明らかにした。
今年度は、FOXO阻害化合物と解糖系やグルタミン代謝酵素阻害剤を共処理した細胞での細胞増殖抑制効果について検討した。その結果、FOXO阻害化合物と代謝酵素阻害剤の共処理した細胞では相乗的に増殖抑制することが明らかとなった。続いて、転写開始点を網羅的に抽出するCAGE（Cap Analysis Gene Expression）法を用いて、FOXO阻害によって変動する遺伝子を網羅的に探索した。転写因子結合モチーフ解析により、FOXO標的遺伝子の発現抑制が検出され、DNAマイクロアレイ解析を裏付ける結果となった。また、FOXO阻害によって、FOXO下流分子の発現が減少するのに対し、HIF1標的遺伝子の発現増加が見られた。HIF1は、FOXOと同様に解糖系に関与する遺伝子の発現を制御し、白血病幹細胞の栄養代謝シグナルを司る分子をして知られている。このことから、FOXOとHIF1が、栄養シグナルにより活性調節を受け、協調的に白血病細胞の生存調節に寄与していることが示唆された。FOXOおよびHIF1によって発現制御される直接標的分子に候補を絞り、shRNAによる機能抑制効果について、解析を進行させており、今後、白血病幹細胞の未分化性維持の鍵となる分子・シグナルの特定を目指している。
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Research Products
(1 results)
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[Journal Article] Therapeutic Strategy for Targeting Aggressive Malignant Gliomas by Disrupting Their Energy Balance.2016
Author(s)
Hegazy AM, Yamada D, Kobayashi M, Kohno S, Ueno M, Ali MA, Ohta K, Tadokoro Y, Ino Y, Todo T, Soga T, Takahashi C, Hirao A.
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Journal Title
The Journal of Biological Chemistry
Volume: 291
Pages: 21496-21509
DOI
Peer Reviewed / Open Access
