細胞内シグナル伝達分子JAK2の変異特異的に活性化される転写因子の機能解析

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K19559
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 枝廣 陽子 順天堂大学, 医学部, 助教 (40732863)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: JAK2V617F / 骨髄増殖性腫瘍

Outline of Annual Research Achievements

骨髄増殖性腫瘍は、造血幹細胞の異常によって、骨髄系細胞のクローナルな増殖をおこす疾患であり、患者の多くがJAK2V617F変異を有することが分かっている。これまでにJAK2阻害薬の臨床応用が行われているが、野生型のJAK2も阻害するため副作用が多いことが問題となっている。申請者は、JAK2V617F特異的に活性化される転写因子を同定しており本研究では、JAK2V617F変異特異的な新規治療薬の開発を目的としている。
平成28年度は、平成27年度に引き続き、順天堂医院血液内科に通院中の患者の瀉血検体からJAK2V617F変異の定量を行うとともに、CD34陽性細胞を抽出して収集しin vitroでこの転写因子の役割の解析を行った。複数のシグナル伝達系に特異的な阻害薬パネルを用いて、この転写因子がどの阻害薬により抑制されるかを検討した。
さらに、この転写因子に対する既存の阻害薬を用いて、in vitroでの効果の解析を開始した。
また近年、骨髄増殖性腫瘍の患者で、JAK2V617F変異を有しない患者の一部がCalreticulin（CALR)変異を有していることが明らかとなっており、これまでの患者検体でCALR変異の有無についても評価し、この転写因子とCALR変異との関係性の解析を開始した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成28年度の目標は、このJAK2V617F特異的転写因子の産生が亢進されるメカニズム、および分解が阻害されるメカニズムを解明して、この転写因子の標的遺伝子を明らかにすることであった。標的遺伝子の明確な同定には未だいたっていないが、これらのメカニズムは解明されてきており、標的遺伝子の同定も今後可能と考えることから、おおむね順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

最終年度では、この転写因子によって活性化される標的遺伝子を同定するとともに、この転写因子に特異的な阻害薬が、実際に骨髄増殖性腫瘍の増殖や分化能を阻害できるかを検討する。

Causes of Carryover

今年度は、海外学会での発表の機会がなかったため、旅費の使用額が予定より低値となった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度、米国血液学会で研究成果の発表を行う予定でおり、また論文発表も予定していることから、この支出に使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] 本態性血小板血症治療の現状と今後 (2017)
  • Author(s): 枝廣陽子、小松則夫.
  • Journal Title: 血液フロンティア Volume: 1 Pages: 134-140
• [Journal Article] Co-occurrence of hyperleukocytosis and elevated fibrin-fibrinogen degradation product levels is a risk factor for early intracranial hemorrhage in patients with de novo acute leukemia. (2016)
  • Author(s): Ichikawa K, Edahiro Y, Gotoh A, Iiduka K, Komatsu N, Koike M.
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 104 Pages: 612-620
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2072-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Safe and effective induction therapy with CHASER for primary testicular lymphoma with central nervous system involvement. (2016)
  • Author(s): Sunami Y, Ichikawa K, Edahiro Y, Komatsu N, Koike M.
  • Journal Title: Int J Clin Exp Med Volume: 9 Pages: 18645-18649
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hydroxycarbamide投与中に急激な胸水貯留を来した骨髄線維化を伴う慢性骨髄単球性白血病. (2016)
  • Author(s): 角南 義孝、後藤 明彦、渡邊 直紀、枝廣 陽子、浜埜 康晴、原田 浩徳、小松 則夫.
  • Journal Title: 癌と化学療法 Volume: 43 Pages: 1223-1226
• [Presentation] Modeling MPN phenotypes in vitro by using iPSC harboring CALR ins5 mutation. (2016)
  • Author(s): 竹井 拓、増渕 菜弥、眞野 修一、荒木 真理人、森下 総司、水上 喜久、カン シン、枝廣 陽子、角南 義孝、弘中 由美、遠藤 大、中村 壮、 江藤 浩之、大坂 顯通、小松 則夫.
  • Organizer: 第77回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜、神奈川県、日本
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [Presentation] Mutant calreticulin activates the thrombopoietin receptor in myeloproliferative neoplasms (2016)
  • Author(s): 荒木 真理人、楊 印杰、増渕 菜弥、弘中 由美、竹井 拓、森下 総司、水上 喜久、カン シン、白根 脩一、枝廣 陽子、角南 義孝 、大坂 顯通、小松 則夫.
  • Organizer: 第77回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜、神奈川県、日本
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [Presentation] Clinical characteristics of BCSH criteria defined PV and ET patients in Japan. (2016)
  • Author(s): 落合 友則、荒木 真理人、三澤 恭平、森下 総司、 橳島 麻衣、弘中 由美、白根 脩一、枝廣 陽子、角南 義孝、後藤 明彦、大坂 顯通、小松 則夫.
  • Organizer: 第77回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜、神奈川県、日本
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [Presentation] Differential clinical features by subtypes of Calreticulin mutation in myeloproliferative neoplasms. (2016)
  • Author(s): 三澤 恭平、荒木 真理人、落合 友則、森下 総司、 橳島 麻衣、弘中 由美、白根 脩一、枝廣 陽子、角南 義孝、後藤 明彦、大坂 顯通、小松 則夫.
  • Organizer: 第77回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜、神奈川県、日本
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [Presentation] Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. (2016)
  • Author(s): Marito Araki, Yinjie Yang, Nami Masubuchi, Yumi Hironaka, Hiraku Takei, Soji Morishita, Yoshihisa Mizukami, Shin Kan, Shuichi Shirane, Yoko Edahiro, Yoshitaka Sunami, Akimichi Ohsaka, Norio Komatsu.
  • Organizer: 21st Congress of European Hematology Association
  • Place of Presentation: Copenhagen, Denmark
  • Year and Date: 2016-06-09 – 2016-06-12
  • Int'l Joint Research