同種造血細胞移植後の移植片対宿主病の新規バイオマーカーと国際的評価法の研究

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K19563
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 稲本 賢弘 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (70730349)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 同種造血細胞移植 / 移植片対宿主病 / 評価法 / 予後 / バイオマーカー / 臨床研究

Outline of Annual Research Achievements

H28年度は主に以下の4つの課題に取り組んだ。これらの研究成果は同種造血細胞移植後移植片対宿主病(GVHD)の病態解明とより優れたGVHDの新規治療標的の開発につながるものと考えられる。
1. GVHDの新規バイオマーカーの確立：(1) 海外研究室と共同しtandem massspectrometryのデータを解析してGVHDのバイオマーカー候補の絞り込みを行った。(2) 慢性GVHDの発症を予測する蛋白候補の検証を行った。(2) 硬化型GVHDに関連する9つの候補蛋白質をLuminex法を用いて個々の検体で測定した。(3) 移植後閉塞性細気管支炎に関連する1つの候補蛋白質をLuminex法を用いて個々の検体で測定した。(4) 海外研究協力者と共同し慢性GVHDの臨床パネルおよび閉塞性細気管支炎とMMP-3の相関、硬化型GVHDの遺伝的リスクを検討した。
2. 2014年NIH国際コンセンサスの有用性の検証：(1) 前向きに外来の同種移植後患者を評価し臨床データを収集した。(2) 日本語版症状スケールを作成し、データ収集を行っている。(3) 2014年NIH基準を用いて単一施設の156症例を用いて後方視的にGVHDの再分類を行ったデータと海外の施設での約500例の症例のデータを比較するデータベースの準備をした。(4) 本邦における慢性GVHDの治療の現状に関して造血細胞移植学会会員にアンケート調査を行った。
3. GVHD予防試験の新しいエンドポイントGVHD-free relapse-free survivalの解析：本邦におけるベンチマークやリスク因子を明らかにするため造血細胞移植学会の大規模データベースを用いて解析を行った。
4.臨床データを用いた後方視的研究：移植前の白金製剤がGVHDを含めた移植予後に及ぼす影響を解析した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

H28に予定していた研究内容の概ねを実施することが出来た。Tandem massspectrometryから得られたデータを処理し、硬化型GVHDと閉塞性細気管支炎の候補蛋白を絞り込むことができ、海外施設の研究者と共同して個々の検体での蛋白量測定に取り掛かることができた。
前向きに外来の同種移植後患者を評価し660回の受診分の臨床データを収集した。重症度の高いGVHDを発症している事例が少ないため、最終解析までにさらなる症例蓄積が必要である。
研究成果の2つは学会発表を行うことが出来た。現在論文化を進めている。また、6つの研究（3つは国際共著論文）が科学雑誌に受理された。

Strategy for Future Research Activity

1. GVHDの新規バイオマーカーの確立：(1)個々の検体で測定したバイオマーカーのデータ解析を行い、検証を行う。 (2) 得られた結果を論文化する。(3) 日本人検体での解析を行う。
2. 2014年NIH国際コンセンサスの有用性の検証：(1) 前向きな臨床データ収集をさらに進める。(2) 2014年NIH基準を用いて単一施設の156症例を用いて行った後方視的研究の結果を論文化する。(3) 国際比較研究を行う。
3. GVHD予防試験の新しいエンドポイントGVHD-free relapse-free survivalの解析：論文化終了したためプロジェクト終了。
4. 臨床データを用いた後方視的研究：単一施設のデータベースを用いて実施した研究を論文化する。

Causes of Carryover

海外研究協力者からバイオマーカー測定協力が得られたため、予定よりも測定費用が少なく済み、次年度使用額が生じた。本研究では海外研究協力者との頻回なコンタクトは重要であり、情報収集も含めた年2回程度の国際学会や研究打ち合わせ会議の渡航費用を見込んでいたが、電話やWeb会議を効率的に利用することで今年度は経費を節約することが出来た。

Expenditure Plan for Carryover Budget

今年度は論文化を進めている研究に関し、英文校正費（外部に依頼するため謝金）、通信費、投稿・出版費といった費用が必要になる予定である。また、バイオマーカーの測定キットが必要であり、通常1つのキットで1つの候補蛋白を40検体測定可能である。またキット価格は蛋白によって異なるが1キット15万円程度である。検査する候補蛋白は10つ以上になる可能性があり、今年度に購入する必要がある。また、今年度も情報収集を含めた国際学会や研究打ち合わせ会議の必要がある。以上の計画に次年度使用額を含めた研究予算を使用する予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Fred Hutchinson Cancer Research Center/MD Anderson Cancer Center(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Fred Hutchinson Cancer Research Center/MD Anderson Cancer Center
• [Journal Article] A combined biomarker and clinical panel for chronic graft versus host disease diagnosis (2017)
  • Author(s): Pidala J, Sigdel TK, Wang A, Hsieh S, Inamoto Y, Martin PJ, Flowers ME, Hansen JA, Lee SJ, Sarwal MM.
  • Journal Title: J Pathol Clin Res. Volume: 3 Pages: 3-16
  • DOI: 10.1002/cjp2.58.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Comparison of graft-versus-host disease-free, relapse-free survival according to a variety of graft sources: antithymocyte globulin and single cord blood provide favorable outcomes in some subgroups. (2016)
  • Author(s): Inamoto Y, Kimura F, Kanda J, Sugita J, Ikegame K, Nakasone H, Nannya Y, Uchida N, Fukuda T, Yoshioka K, Ozawa Y, Kawano I, Atsuta Y, Kato K, Ichinohe T, Inoue M, Teshima T
  • Journal Title: Haematologica. Volume: 101 Pages: 1592-1602
  • DOI: 10.3324/haematol.2016.149427
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genetic risk factors for sclerotic graft-versus-host disease. (2016)
  • Author(s): Inamoto Y, Martin PJ, Flowers ME, Lee SJ, Carpenter PA, Warren EH, Geraghty DE, Lee N, Boeckh MJ, Storer BE, Levine DM, Fan W, Zhao LP, Hansen JA.
  • Journal Title: Blood Volume: 128 Pages: 1516-1524
  • DOI: 10.1182/blood-2016-05-715342.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Proteomic Characterization Reveals That MMP-3 Correlates With Bronchiolitis Obliterans Syndrome Following Allogeneic Hematopoietic Cell and Lung Transplantation. (2016)
  • Author(s): Liu X, Yue Z, Yu J, Daguindau E, Kushekhar K, Zhang Q, Ogata Y, Gafken PR, Inamoto Y, Gracon A, Wilkes DS, Hansen JA, Lee SJ, Chen JY, Paczesny S.
  • Journal Title: Am J Transplant. Volume: 16 Pages: 2342-2351
  • DOI: 10.1111/ajt.13750.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Association of Cumulative Steroid Dose with Risk of Infection after Treatment for Severe Acute Graft-versus-Host Disease. (2016)
  • Author(s): Matsumura-Kimoto Y, Inamoto Y, Tajima K, Kawajiri A, Tanaka T, Hirakawa T, Ino K, Asao Y, Tamogami H, Kono C, Takeda W, Okinaka K, Fuji S, Kurosawa S, Kim SW, Tanosaki R, Yamashita T, Fukuda T.
  • Journal Title: Biol Blood Marrow Transplant. Volume: 22 Pages: 1102-1107
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.02.020.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Eltrombopag for Treatment of Thrombocytopenia after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. (2016)
  • Author(s): Tanaka T, Inamoto Y, Yamashita T, Fuji S, Okinaka K, Kurosawa S, Kim SW, Tanosaki R, Fukuda T.
  • Journal Title: Biol Blood Marrow Transplant. Volume: 22 Pages: 919-924
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.01.018
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Characteristics of cGVHD in Japanese and results of physician survey (2017)
  • Author(s): 稲本賢弘
  • Organizer: 日本造血細胞移植学会総会
  • Place of Presentation: くにびきメッセ(島根県松江市)
  • Year and Date: 2017-03-02 – 2017-03-04
  • Invited
• [Presentation] 悪性リンパ腫に対する白金製剤を含んだ同種移植前化学療法が腎機能および予後に及ぼす影響 (2017)
  • Author(s): 大西朗生、稲本賢弘、田島絹子、山口順子、久保博之、七條敬文、本田匡宏、久保由起子、川島一郎、越智清純、川尻昭寿、竹村兼成、伊藤歩、田中喬、冲中敬二、藤重夫、黒澤彩子、金成元、福田隆浩
  • Organizer: 日本造血細胞移植学会総会
  • Place of Presentation: くにびきメッセ(島根県松江市)
  • Year and Date: 2017-03-02 – 2017-03-04
• [Presentation] Influence of pretransplant platinum-based chemotherapy on renal function and outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation for lymphoma (2017)
  • Author(s): Akio Onishi, Yoshihiro Inamoto, Kinuko Tajima, Junko Yamaguchi, Hiroyuki Kubo, Takafumi Hichijyou, Tadahiro Honda, Yukiko Kubo, Ichiro Kawashima, Kiyosumi Ochi, Akihisa Kawajiri, Tomonari Takemura, Ayumu Ito, Takashi Tanaka, Keiji Okinaka, Shigeo Fuji, Saiko Kurosawa, Sung-Won Kim, Takahiro Fukuda
  • Organizer: ASBMT Tandem meeting
  • Place of Presentation: オーランド（アメリカ）
  • Year and Date: 2017-02-22 – 2017-02-26
  • Int'l Joint Research