Suppression of B-cell antibody production with human LAG+ Treg and analysis of mechanism of TGF-beta 3

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19566
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 住友 秀次 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20392996)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: TGF-β3 / B細胞 / 抑制性サイトカイン

Outline of Annual Research Achievements

今年度は、初代培養のヒトB細胞に対するTGF-β3の作用機序について解明した結果を論文発表した（Tsuchida Y, et al. PLoS One. 2017;12(1):e0169646）。IL-21と可溶性CD40リガンド（sCD40L）刺激下において、TGF-β3は、ヒトB細胞のIgG、IgA、IgMの産生を抑制し、ヒトB細胞の細胞死を誘導し、CD38high形質芽細胞への分化および増殖を抑制していた。RNA-Sequencing（RNA-Seq）によるトランスクリプトーム解析では、TGF-β1、β3ともヒトB細胞に与える影響は類似していた。TGF-β3は、抗体産生細胞への分化に重要であるIRF4の発現を抑制し、Blimp-1、XBP1といった、抗体産生細胞への分化を担う遺伝子発現も抑制し、Sykのリン酸化を抑制していた。
また、今年度は、ヒト扁桃（Sumitomo S, et al. J Autoimmun. 2017;76:75-84）、ヒト末梢血（Nakachi S, st al. Arthritis Res Ther. 2017, in press）におけるLAG3陽性制御性T細胞（LAG3+Treg）の解析結果も論文発表した。ヒト扁桃のLAG3+Tregも、末梢血LAG3+TregもIL-10・IFN-γを高産生し、B細胞のアポトーシスを誘導し、抗体産生抑制能を有し、PD-L1もしくはFASが作用している可能性が示唆された。また、ヒト末梢血LAG3+Tregは、関節リウマチ患者で、健常人と比較して有意に減少しており、また、共分子阻害薬（CTLA4-Ig：Abatacept)投与によって、関節リウマチ患者のLAG3+Tregが増加していた。また、Abatacept投与によってLAG3+Treg様細胞が誘導されることが試験管内実験で明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Transforming Growth Factor-β3 Inhibits Antibody Production by Human B Cells. (2017)
  • Author(s): Tsuchida Y, Sumitomo S, Ishigaki K, Suzuki A, Kochi Y, Okamura T, Yamamoto K, Fujio K.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 12 Pages: e0169646
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0169646
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of tonsillar CD4+CD25-LAG3+ T cells as naturally occurring IL-10-producing regulatory T cells in human lymphoid tissue. (2017)
  • Author(s): Sumitomo S, Nakachi S, Okamura T, Tsuchida Y, Kato R, Shoda H, Furukawa A, Kitahara N, Kondo K, Yamasoba T, Yamamoto K, Fujio K.
  • Journal Title: Journal of Autoimmunity Volume: 76 Pages: 75-84
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2016.09.005.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Abatacept facilitates differentiation of IL-10-producing-LAG3+ regulatory CD4+ T cells with antibody suppression effect. (2017)
  • Author(s): Nakachi S, Sumitomo S, Tsuchida Y, Tsuchiya H, Kono M, Kato R, Sakurai K, Hanata N, Nagafuchi Y, Tateishi S, Kanda H, Okamura T, Yamamoto K, Fujio K.
  • Journal Title: Arthritis Research & Therapy Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Egr2 and Egr3 in regulatory T cells cooperatively control systemic autoimmunity through Ltbp3-mediated TGF-β3 production. (2016)
  • Author(s): Morita K, Okamura T, Inoue M, Komai T, Iwasaki Y, Sumitomo S, Shoda H, Yamamoto K, Fujio K.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume: 113 Pages: E8131-E8140
  • DOI: 10.1073/pnas.1611286114
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Emerging roles of Egr2 and Egr3 in the control of systemic autoimmunity. (2016)
  • Author(s): Morita K, Okamura T, Sumitomo S, Iwasaki Y, Fujio K, Yamamoto K.
  • Journal Title: Rheumatology (Oxford) Volume: 55(suppl 2) Pages: ii76-ii81
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kew342
  • Peer Reviewed
• [Presentation] TGF-β3およびIL-10による協調性液性免疫制御機構の解明 (2016)
  • Author(s): 井上 眞璃子、岡村 僚久、駒井 俊彦、森田 薫、照屋 周造、岩崎 由希子、住友 秀次、山本 一彦、藤尾 圭志
  • Organizer: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 横浜・パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-21
• [Remarks] 東京大学医学部附属病院 アレルギー・リウマチ内科 第18研究室
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/areriu18/