Study on HIV-1-specific cytotoxic T lymphocytes responsible for AIDS progression in HIV-1-infected individuals

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19588
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 村越 勇人 熊本大学, エイズ学研究センター, 特任講師 (60646123)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 細胞傷害性T細胞 / HLA / HIV

Outline of Annual Research Achievements

HLA-B*35:01はエイズ発症進行と強く関係していることがよく知られているが、そのメカニズムはまだ明らかとなっていない。そこで本研究では、HLA-B*35:01陽性感染者に見られるHIV-1コントロールと関連したHIV-1特異的細胞傷害性T細胞（CTL）に着目し、この細胞の機能がどのような機序で損なわれているのか解析を行った。昨年度の研究から、HLA-B*35:01拘束性Nef YF9エピトープ上に見られるHLA-A*24:02拘束性CTLによって選択されたY135F変異が日本人感染者で蓄積していることが判明し、Y135F変異はNef YF9特異的CTLによるHIV-1増殖抑制を減弱していることが示された。今年度は、この減弱されるメカニズムを解明するため、Nef YF9特異的CTLと変異についてlongitudinal analysisを行った。その結果、変異が出現する前は、wild-type特異的およびcross-reactive CTLが誘導され、変異が出現すると、wild-type特異的CTLが消失し、Y135F変異特異的CTLが新たに誘導されることが判明した。さらに、wild-type特異的またはY135F変異特異的CTLの頻度と血漿中ウイルス量の関係について解析した結果、wild-type特異的CTLの頻度はウイルス量と有意な負の相関を示したのに対し、変異特異的CTLは相関を示さなかった。以上の結果、wild-type特異的CTLはHIV-1増殖を抑制できるが、変異特異的CTLはHIV-1増殖を抑制できないと考えられた。したがって、変異の出現後、Y135F変異特異的CTLが誘導されるが、このT細胞のHIV-1増殖抑制能が弱いため、血漿中ウイルス量が上昇してしまうことが推察された。

Research Products

• [Journal Article] Accumulation of Pol mutations selected by HLA-B*52:01-C*12:02 protective haplotype-restricted CTLs causes low plasma viral load due to low viral fitness of mutant viruses (2017)
  • Author(s): Hayato Murakoshi,* Madoka Koyanagi,* Takayuki Chikata, Mohammad Arif Rahman, Nozomi Kuse, Keiko Sakai, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, and Masafumi Takiguchi (*Equal contribution)
  • Journal Title: Journal of Virology Volume: 91 Pages: e02082-16
  • DOI: 10.1128/JVI.02082-16
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Novel conserved-region T-cell mosaic vaccine with high global HIV-1 coverage is recognized by protective responses in untreated infection (2016)
  • Author(s): Beatrice Ondondo, Hayato Murakoshi, Genevieve Clutton, Sultan Abdul-Jawad, Edmund G.-T. Wee, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, Andrew J. McMichael, Masafumi Takiguchi, Bette Korber and Tomas Hanke
  • Journal Title: Molecular Therapy Volume: 24 Pages: 832-842
  • DOI: 10.1038/mt.2016.3
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Impact of a Single HLA-A*24:02-associated Escape Mutation on HLA-B*35:01-associated HIV-1 Control and T cell Adaptation (2016)
  • Author(s): Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Madoka Koyanagi, Takayuki Chikata, Katherine L James, Yoshiko Tamura, Nozomi Kuse, Xiaoming Sun, Hiroyuki Gatanaga, Sarah L Rowland-Jones, Shinichi Oka, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 第30回日本エイズ学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 鹿児島県鹿児島市（かごしま県民交流センター）
  • Year and Date: 2016-11-24 – 2016-11-26
  • Invited
• [Presentation] ベトナム人HIV-1サブタイプA/E感染者コホートにおけるエイズ病態進行に関与するHLAアリルの探索 (2016)
  • Author(s): 近田 貴敬, Giang Van Tran, 村越 勇人, 田村 美子, 赤星 智寛, 久世 望, 阪井 恵子, 小柳 円, Kinh Van Nguyen, 滝口 雅文
  • Organizer: 第30回日本エイズ学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 鹿児島県鹿児島市（かごしま県民交流センター）
  • Year and Date: 2016-11-24 – 2016-11-26
• [Presentation] HIV-1と特異的CTLの相互適応 (2016)
  • Author(s): 赤星 智寛, 端本 昌夫, 村越 勇人, 近田 貴敬, 田村 美子, 潟永 博之, 岡 慎一, 滝口 雅文
  • Organizer: 第30回日本エイズ学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 鹿児島県鹿児島市（かごしま県民交流センター）
  • Year and Date: 2016-11-24 – 2016-11-26
• [Presentation] Impaired Effect of HLA-A*24:02-Associated Mutation on HLA-B*35:01-Associated HIV-1 Control (2016)
  • Author(s): Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Madoka Koyanagi, Takayuki Chikata, Katherine L James, Nozomi Kuse, Yoshiko Tamura, Sarah L Rowland-Jones, Shinichi Oka, Hiroyuki Gatanaga, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: HIVR4P 2016
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2016-10-17 – 2016-10-21
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 熊本大学エイズ学研究センター滝口プロジェクト研究室
  • URL: http://www.caids.kumamoto-u.ac.jp/data/takiguchi/default.html