2016 Fiscal Year Annual Research Report
Understanding of MLL-related leukemogenesis and identification of new therapeutic targets
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15K19601
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
青木 由貴 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (90706839)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ＮＳＧマウス / 異種移植 / MLL / ALL / DNA修復機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
乳児期発症のMLL再構成陽性の急性リンパ性白血病(ALL)は依然として予後不良の疾患であり、白血病発症の機構を明らかにし、新規治療法の確立が望まれる。ヒト細胞が移植可能なNSG免疫不全マウスへの白血病移植モデルを用いてin vivoでの薬剤投与による治療法の開発を行った。NSGマウスはPrkdcが欠損しているため非相同組み換え組み換え末端結合NHEJが障害されており、DNA損傷を誘導する薬剤により、移植した細胞に細胞死を誘導する濃度で、個体死が起こってしまう。そこで個体死を起こさないで白血病細胞に細胞死を誘導する工夫が必要となる。
急性リンパ性白血病由来細胞（HAL-01）NSG マウスに移植し、アントラサイクリン系抗がん剤であるドキソルビシンを投与したところ、NSGマウスはPrkdcが欠損し非相同組み換え組み換え末端結合(NHEJ)が障害されているため、治療必要量のドキソルビシンに伴う毒性によりすぐに死亡することが明らかになった。そこで低用量のドキソルビシンでの治療を試みたが、生存に有意な条件は得られなかった。そこで薬剤輸送ポンプ(p-gp)阻害剤であるシクロスポリンを併用した治療を試みたところ、白血病移植マウスの生存率が延長することが明らかとなった。
次に、その他のDNA損傷修復経路である、塩基除去修復の阻害剤であるPARP阻害剤の投与をNSGマウスで行った。PARP阻害剤により修復されなかったDNA一本鎖損傷はDNA複製に伴いDNA２重鎖切断に移行する。細胞周期S期からG2/M期ではDNA損傷修復は主に相同組み換え修復によって行われるため、NSGマウスはPARP阻害剤に高感受性を示さなかった。NSGマウスは塩基除去修復を利用するアルキル化剤や相同組み換え修復に関連する薬剤のスクリーニングには有用であることが明らかとなった。
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[Journal Article] HLA haploidentical hematopoietic cell transplantation using clofarabine and busulfan for refractory pediatric hematological malignancy.2017
Author(s)
Takagi M, Ishiwata Y, Aoki Y, Miyamoto S, Hoshino A, Matsumoto K, Nishimura A, Tanaka M, Yanagimachi M, Mitsuiki N, Imai K, Kanegane H, Kajiwara M, Takikawa K, Mae T, Tomita O, Fujimura J, Yasuhara M, Tomizawa D, Mizutani S, Morio T.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 105
Pages: 686-691
DOI
Peer Reviewed
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