2016 Fiscal Year Research-status Report
シクロスポリン腎症の病態解明と早期診断を目的としたバイオマーカーの開発
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15K19603
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
山田 剛史 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (90601922)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | マクロファージ / シクロスポリン / 線維化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小児ネフローゼ症候群（NS）はステロイド治療が有効であるが、再発を繰り返しステロイド依存となる例も多い。それに対して頻用されるシクロスポリン（CsA）は、高い再発予防効果を有する一方で、腎毒性を有する（CsA腎症）。CsA腎症は、細動脈・尿細管間質病変が主体で、進行に伴い高度な間質線維化を呈する。我々はこれまでに、慢性糸球体腎炎で活性化マクロファージ（MΦ）が腎の組織障害・線維化に深く関与することを報告してきた。本研究は、M2型活性化MΦに着目して、CsA腎症早期診断のためのバイオマーカー開発、CsA腎症の進展機序ならびにその制御法確立を目的としている。
平成28年度は以下のことを論文にて報告した（新潟医学会雑誌 130: 341-350, 2016.)。すなわち、CsAを長期投与されたステロイド依存性NS患者において、腎尿細管間質へのM2型MΦの浸潤、あるいは間質MΦのM2型活性化が促進される結果、尿細管間質の線維化が生じ、そこに頻回のステロイド投与が加わることでM2型MΦの線維化促進因子産生が増し、さらに線維化病変の形成が助長される可能性が示唆された。具体的には、頻回再発型NS症例のうち、CsA長期投与群とCsA非投与群で、その腎生検組織を比較検討した。線維化の程度の指標として、α-smooth muscle actin陽性領域、Ⅰ型コラーゲン陽性領域の面積を計測し、両群で比較した。また、各症例のステロイド投与量を算出し、MΦ数、間質線維化の程度との相関を検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今回の検討で、シクロスポリン、ステロイドがM2型マクロファージの活性化を介して尿細管間質障害を促進させている可能性が示され、シクロスポリン腎症病態解明の一助となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
シクロスポリン腎症増悪群について、腎組織中のサイトカイン、遊走因子発現を網羅的に解析する。また、シクロスポリンやステロイドを添加したマクロファージが発現する線維化促進因子を遺伝子解析により同定する。以上により得られたマーカーを用いて、患者の血液・尿検体で再検討し、各種慢性腎疾患の患者検体について同様に検討し、シクロスポリン腎症のみならず、間質線維化を伴う進行性慢性腎疾患の慢性病変の存在を検出するバイオマーカーとしての可能性を検証する。
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