2015 Fiscal Year Research-status Report
自閉症モデル霊長類を用いた発達期神経回路再編成の異常の検証
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15K19759
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
佐々木 哲也 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 微細構造研究部, 科研費研究員 (10634066)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 自閉症スペクトラム / 樹状突起スパイン / シナプス刈り込み / バルプロ酸 / マーモセット / 大脳皮質 / 領野 / マイクロアレイ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者等は、胎生期のマーモセットをバルプロ酸に曝露することにより、自閉症病態モデル霊長類の作出に取り組んでいる。これまでの行動学的解析からDSM-5を満たす自閉症様症状を示すことが明らかになってきている。
この病態モデル個体(VPA群)とバルプロ酸非暴露個体(UE群)の発達期大脳皮質の遺伝子発現解析を比較・解析を行った。先行研究と同じ6つの領野(area9, 12, 14r, 24, TE, V1)、５つの発達ステージ(新生仔、生後60, 90, 180日齢、成体)の遺伝子発現をマーモセット特異的DNAマイクロアレイを用いて調査した。VPA群では、新生仔で長距離神経結合形成に重要な分子の発現低下が認められた。生後60-180日齢で興奮性シナプスのマーカー遺伝子の発現量が上昇しており、この病態モデルでシナプス数が異常に増加していることが推定された。代謝型グルタミン酸受容体関連分子の発現変化も観察され、シナプス特性に異常が生じている可能性がある。また生後180日齢でミクログリアのマーカー分子の発現量が顕著に変動していることがわかった。
自閉症患者では頭周囲長が増加し、灰白質組織が厚くなっていることが報告されている。これは自閉症患者のシナプス刈り込み不全を反映しているものと考えられる。VPA群では、生後180日齢・成体で顕著な脳重量の増加が認められ、さらに灰白質が厚くなっており、本モデル動物の脳形態の特徴は自閉症患者の特徴と類似していることがあきらかになりつつある。VPA群では生後180日齢でミクログリアの突起が細くなり、密度が低下していた。これは、自閉症患者ではミクログリアの機能不全により不適切または活動が弱いシナプスを認識することができず、過剰なシナプスが維持されているという仮説を支持する結果である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
胎生期バルプロ酸曝露マーモセットは自閉症脳の解剖学的特徴を反映すること、これを形成する遺伝子発現に変化が起きていることが示されつつあり、今後新たな自閉症病態モデル動物として治療法の開発に貢献することが期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
胎生期バルプロ酸曝露モデルマーモセットでは、生後60日齢(シナプス形成期)、90日齢(シナプス数ピーク期)、180日齢(シナプス刈り込み期)で興奮性シナプスのマーカー遺伝子の発現量が上昇しており、シナプス数が異常に増加していることが推定された。また脳重量の増加と灰白質の厚さの増加が観察された。今後は、樹状突起スパインの密度・総数を詳細に解析する予定である。また「シナプス刈り込み」によって除去される回路の実態について解析を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
樹状突起および樹状突起スパインの可視化実験に使用する定電流発生装置を貸与してもらうことができ、遺伝子発現解析ソフトウェアの年間ライセンス料を研究室内で共同で使用することができたため支出が減少した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
昨年度得られた胎生期バルプロ酸暴露マーモセット大脳皮質の遺伝子発現データの解析を重点的に行うため、遺伝子ネットワーク解析・パスウェイ解析ソフトウェアに関わる支出を見込んでいる。持ち越した研究費は今年度の研究費と合わせて、分子生物学実験試薬類、組織学的解析に係る試薬類の購入に充てる予定である。トレーサー類、in situ hybridization関連試薬、免疫組織化学関連試薬の出費を予定している。また国際学会および国内学会に参加し、成果発表や情報の収集に努めたい。
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[Journal Article] in vivo two-photon imaging of dendritic spines in marmoset neocortex.2015
Author(s)
Osamu Sadakane, Akiya Watakabe, Masanari Ohtsuka, Masafumi Takaji, Tetsuya Sasaki, Masatoshi Kasai, Tadashi Isa, Go Kato, Junichi Nabekura, Hiroaki Mizukami, Keiya Ozawa, Hiroshi Kawasaki, and Tetsuo Yamamori
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Journal Title
eNeuro
Volume: 2(4)
Pages: 1-10
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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