Analysis of liver NK cell activation mechanisms through CXCL9/CXCR3 chemokine axis

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19893
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 大平 真裕 広島大学, 病院(医), 病院助教 (30397947)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: NK細胞 / ケモカイン

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、「ケモカインCXCL9が、抗腫瘍活性の強いTRAIL陽性NK細胞を肝臓内に維持させるメカニズムを解析する」ことである。まず肝臓切除による肝臓内CXCL9の局在解析について、肝切除後には肝臓内のCXCL9が減少する。肝臓内構成細胞のうち、肝マクロファージがIFN-gamma依存性にCXCL9を産生することを明らかにした。さらにCXCL9による肝臓内TRAIL陽性NK細胞機能解析について、肝臓内TRAIL陽性NKはCXCL9に対するレセプターCXCR3を発現しており、遊走試験によりCXCL9に対する走化性を確認した。また、CXCR3ブロッキング抗体による抑制効果があり、肝臓内TRAIL陽性NKはCXCL9-CXCR3依存性に遊走することが明らかとなった。また、CXCL9-CXCR3経路を介した肝臓内NK細胞の抗腫瘍活性について、肝切除後には肝臓内のIFN-gammaが減少して肝マクロファージからのCXCL9産生が抑制され、その結果CXCR3を発現するTRAIL陽性NKが肝臓内から減弱する。肝切除後に、poly I:Cを投与して肝臓内IFN-gamma発現を増加させると、肝臓内マクロファージからCXCL9の産生が増加して結果、TRAIL陽性NKが肝臓内に回復する。この現象は、CXCR3ノックアウトマウスでは認められないため、CXCL9-CXCR3経路を介した肝臓内NK細胞活性の維持が示された。一方で、肝内在性NK細胞はCD52発現が低く、免疫抑制剤耐性であり、活性が維持されることを報告した。

Research Products

• [Journal Article] CD52-Negative NK Cells Are Abundant in the Liver and Less Susceptible to Alemtuzumab Treatment. (2016)
  • Author(s): Hotta R, Ohira M, Matsuura T, Muraoka I, Tryphonopoulos P, Fan J, Tekin A, Selvaggi G, Levi D, Ruiz P, Ricordi C, Vianna R, Ohdan H, Waldmann H, Tzakis AG, and Nishida S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Pages: e0161618
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0161618
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Intraoperative assessment of tissue oxygen saturation of the remnant stomach by near-infrared spectroscopy in two cases of pancreatectomy following gastrectomy. (2016)
  • Author(s): Akabane S, Ohira M, Ishiyama K, Kobayashi T, Ide K, Tahara H, Kuroda S, Tanimine N, Shimizu S, Tanabe K, and Ohdan H.
  • Journal Title: International journal of surgery case reports Volume: 22 Pages: 75-78
  • DOI: 10.1016/j.ijscr.2016.03.047
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intrahepatic cholangiocarcinoma coinciding with a liver metastasis from a rectal carcinoma: a case report. (2016)
  • Author(s): Akabane S, Ohira M, Kobayashi T, Kuroda S, Tanimine N, Shimizu S, Tahara H, Ide K, Ishiyama K, Egi H, Tanabe K, Sentani K, Yasui W, and Ohdan H.
  • Journal Title: Surg Case Rep Volume: 2 Pages: 94
  • DOI: 10.1186/s40792-016-0222-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Elective laparoscopic deroofing to treat the spontaneous rupture of a large simple liver cyst: a case report. (2016)
  • Author(s): Imaoka Y, Ohira M, Kobayashi T, Shimizu S, Tahara H, Kuroda S, Ide K, Ishiyama K, and Ohdan H.
  • Journal Title: Surg Case Rep Volume: 2 Pages: 148
  • DOI: 10.1186/s40792-016-0275-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ドナー肝臓由来活性化ナチュラルキラー細胞移入療法による肝臓移植後重症感染症予防（第I/II相試験） (2017)
  • Author(s): 大平真裕 矢野琢也 中野亮介 田中友加 大段秀樹
  • Organizer: 第16回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2017-03-07 – 2017-03-09
• [Presentation] Corticosteroids dampen Natural Killer cell function including cytotoxicity and anti-HCV effect (2016)
  • Author(s): Masahiro Ohira Ryuichi Hotta, Takuya Yano, Ryosuke Nakano, Andreas Tzakis, Seigo Nishida, Hideki Ohdan
  • Organizer: Asian Transplantation Week 2016
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2016-10-27 – 2016-10-29
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝移植後肝癌再発におけるNK細胞機能脆弱化のメカニズムの解明 (2016)
  • Author(s): 矢野琢也 大平真裕, 中野亮介, 石山宏平, 井手健太郎, 田原裕之, 清水誠一, 佐伯吉弘, 坂井寛, 石田伸樹, 柳川泉一郎, 田中飛鳥, 尾上隆司, 田中友加, 大段秀樹.
  • Organizer: 第52回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-09-29 – 2016-10-01
• [Presentation] Reduction in CXCL9-CXCR3 signals diminishes TRAIL-expressing liver NK cells in partially hepatectomized mice under depressed immune status. (2016)
  • Author(s): Yano T Ohira M, Nakano R, Ohdan H.
  • Organizer: 26th International Congress of the Transplantation Society
  • Place of Presentation: Hong Kong, China
  • Year and Date: 2016-08-18 – 2016-08-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Immunotherapy using donor liver NK cells for preventing severe infection after liver transplantation (2016)
  • Author(s): 大平真裕 石山宏平, 小林剛, 井手健太郎, 田原裕之, 矢野琢也, 清水誠一, 中野亮介, 大段秀樹.
  • Organizer: 第71回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2016-07-13 – 2016-07-15
• [Presentation] 肝切除後肝臓癌再発における肝臓内NK細胞機能低下メカニズムの解明 (2016)
  • Author(s): 矢野琢也 大平真裕, 中野亮介, 石山宏平, 井手健太郎, 田原裕之, 佐伯吉弘, 石田伸樹, 田中友加, 大段秀樹.
  • Organizer: 第71回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2016-07-13 – 2016-07-15
• [Presentation] 肝臓切除後におけるNK細胞機能の脆弱化のメカニズム (2016)
  • Author(s): 矢野琢也 大平真裕, 中野亮介, 大段秀樹.
  • Organizer: 第12回広島肝臓プロジェクト研究センター シンポジウム
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2016-06-25 – 2016-06-25
• [Presentation] ドナー肝臓由来活性化ナチュラルキラー 細胞移入療法による肝臓移植後 重症感染症予防（第I/II相試験） (2016)
  • Author(s): 大平真裕 清水誠一, 矢野琢也, 中野亮介, 堀田龍一, 田原裕之, 井手健太郎, 小林剛, 石山宏平, 田中友加, 大段秀樹
  • Organizer: 第52回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [Presentation] 肝癌再発予防のための肝切除後ケモカイン低下による肝臓内NK 細胞機能低下の解析 (2016)
  • Author(s): 矢野琢也 大平真裕, 中野亮介, 石山宏平, 井手健太郎, 田原裕之, 谷峰直樹, 佐伯吉弘, 清水誠一, 坂井寛, 広瀬貴行, 柳川泉一郎, 田中飛鳥, 田口和浩, 田中友加, 田代裕尊, 大段秀樹.
  • Organizer: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2016-04-14 – 2016-04-16