Heat shock exerts anticancer effects via regulation of aquaporin

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19903
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 小菅 敏幸 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00457946)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: アクアポリン5 / 胃癌 / 肝癌 / 温熱刺激 / 低浸透圧刺激

Outline of Annual Research Achievements

平成27年度、アクアポリン5(AQP5)高発現肝癌細胞株(Alexander細胞)に温熱刺激を加えると、細胞膜および細胞質のAQP5発現が減弱し、細胞容積の減少およびG0/G1停止による細胞増殖抑制が生じることを確認した。一方で、AQP5 siRNAによりAQP5発現を下方制御した際にも、同様の細胞容積減少やG0/G1停止を認めたことから、AQP5発現癌細胞株における、“温熱刺激によるAQP5下方制御を介した細胞容積および細胞周期制御機構”を明らかにした。平成28年度には、Alexander細胞において、温熱刺激あるいは特異的 siRNAでのAQP5下方制御により、細胞遊走・浸潤能が低下しアポトーシスが増強することを確認したことから、“温熱刺激によるAQP5下方制御を介した細胞遊走・浸潤能およびアポトーシス制御機構”を明らかにした。さらに、温熱刺激によるAQP5発現減弱のメカニズムを解明するため、cycloheximide(CHX)投与下に温熱刺激を加えるとともに、proteasome inhibitor、autophagy inhibitorを用いてchase assayを行った。その結果、温熱刺激によるAQP5発現低下はAQP5分解促進により生じており、AQP5分解促進にはautophagyの活性化が関与していることを明らかにした(Int J Oncol. 2017)。
低浸透圧刺激による癌細胞破壊療法については、ヒト肝癌細胞株において、クロライドチャネル、カリウムチャネル、水チャネル阻害薬併用による殺細胞増強効果を明らかにした(J Cancer. 2016)。胃癌についても、カリウムチャネル阻害薬併用による低浸透圧殺細胞増強効果をin vitro、in vivo両実験系で明らかにしており、これらの研究結果は英文雑誌に投稿している。

Research Products

• [Journal Article] Heat shock exerts anticancer effects on liver cancer via autophagic degradation of aquaporin 5 (2017)
  • Author(s): Kudou M, Shiozaki A, Kosuga T, Shimizu H, Ichikawa D, Konishi H, Morimura R, Komatsu S, Ikoma H, Fujiwara H, Okamoto K, Marunaka Y, Otsuji E.
  • Journal Title: Int J Oncol. Volume: 50 Pages: 1857-1867
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.3940.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Regulation of osmolality for cancer treatment. (2017)
  • Author(s): Shiozaki A, Ichikawa D, Kosuga T, Marunaka Y, Otsuji E.
  • Journal Title: J Physiol Sci. Volume: 67 Pages: 353-360
  • DOI: 10.1007/s12576-017-0528-x.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inhibition of Regulatory Volume Decrease Enhances the Cytocidal Effect of Hypotonic Shock in Hepatocellular Carcinoma (2016)
  • Author(s): Kudou M, Shiozaki A, Kosuga T, Ichikawa D, Konishi H, Morimura R, Komatsu S, Ikoma H, Fujiwara H, Okamoto K, Hosogi S, Nakahari T, Marunaka Y, Otsuji E.
  • Journal Title: J Cancer. Volume: 7 Pages: 1524-1533
  • DOI: 10.7150/jca.15181.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Heat shock induces anticancer effects via regulation of aquaporin5 (2016)
  • Author(s): Kosuga T, Shiozaki A, Kudou M, Shimizu H, Ichikawa D, Komatsu S, Konishi H, Arita T, Morimura R, Ikoma H, Otsuji E
  • Organizer: 40th World Congress of the International College of Surgeons, 62nd Annual Congress of the International College of Surgeons
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（Kyoto, Japan）
  • Year and Date: 2016-10-23 – 2016-10-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 低浸透圧刺激による胃癌細胞へのパクリタキセル取り込みおよび殺細胞増強効果 (2016)
  • Author(s): 小菅敏幸、塩﨑敦、市川大輔、工藤道弘、竹本健一、小松周平、小西博貴、有田智洋、森村玲、村山康利、岡本和真、藤原斉、大辻英吾
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] 肝細胞癌に対する温熱刺激のアクアポリン5制御を介した抗腫瘍効果と、その機序の解明 (2016)
  • Author(s): 工藤道弘、塩﨑敦、小菅敏幸、清水浩紀、有田智洋、小西博貴、森村玲、村山康利、小松周平、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、市川大輔、藤原斉、岡本和真、大辻英吾
  • Organizer: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪）
  • Year and Date: 2016-04-14 – 2016-04-16
• [Presentation] 肝細胞癌におけるRVD制御を介した低浸透圧殺細胞増強効果 (2016)
  • Author(s): 小菅敏幸、塩﨑敦、市川大輔、小松周平、小西博貴、工藤道弘、有田智洋、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、岡本和真、藤原斉、大辻英吾
  • Organizer: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪）
  • Year and Date: 2016-04-14 – 2016-04-16
• [Presentation] 胃癌細胞株における低浸透圧細胞破壊効果とカルシウム輸送制御による殺細胞効果増強の検討 (2016)
  • Author(s): 竹本健一、塩﨑敦、市川大輔、小松周平、有田智洋、小菅敏幸、小西博貴、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、藤原斉、岡本和真、丸中良典、大辻英吾
  • Organizer: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪）
  • Year and Date: 2016-04-14 – 2016-04-16