2015 Fiscal Year Research-status Report
膵臓癌に対するIMiDsの癌抑制機構の解明および新規治療法の開発
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15K19911
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
春木 孝一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60720894)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 免疫調節薬併用膵癌化学療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵臓癌は最も予後不良な消化器癌の一つである。近年、非切除例に対する塩酸ゲムシタビン／ナブパクリタキセル療法（GN療法）が従来療法と比して奏効率および生存期間が延長し注目されている。しかし生存期間中央値は8.5 ヶ月と依然として予後不良で新たな治療法の開発待たれる。治療抵抗性の原因として抗癌剤によるNF-kBの活性化が挙げられる。NF-kBは種々の癌細胞で増殖やアポトーシス抑制、抗癌剤耐性に働くという報告があり抗癌剤によっても活性化される。そのためNF-kBの活性化を抑制することは抗癌剤抵抗性を改善すると考えられる。一方、ポマリドミドはサリドマイド誘導体の新規免疫調節薬であり、多発性骨髄腫において血管新生阻害作用やアポトーシス誘導作用が報告されている。サリドマイドは消化器癌においてNF-kBの活性化を抑制する働きがあり、ポマリドミドにも同様の作用が期待される。今回、我々は膵癌細胞に対してGN療法にポマリドミドを併用(GNP療法)し抗腫瘍効果を検討し、GNP群で2剤併用群よりも有意に抗腫瘍効果の増強作用、アポトーシス促進作用、細胞増殖抑制効果を認めた。ヌードマウスにおいて異種同所性の膵癌モデルを作成し、生体内においても有意差をもってGNP群で2剤併用群よりも腫瘍増殖抑制効果を認めた。
また同時に我々は、現在膵臓癌に対して施行されているゲムシタビン併用S-1療法(GS療法)にポマリドミドを併用(GSP療法)し、GNP療法同様に抗癌剤抵抗性の改善、核内NF-κB抑制効果、アポトーシス誘導作用、抗腫瘍効果を検討する実験も施行しGNP療法と同様の結果を得たので報告する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒト膵癌細胞株（MIAPaCa-2, PANC-1）を用いてGNP療法の細胞増殖効果、アポトーシス誘導、NF-kB活性化抑制、および血管新生抑制効果を各種アッセイで評価し、ポマリドミドを併用しない対照群と比較した。ポマリドミド併用により塩酸ゲムシタビンおよびナブパクリタキセルによって活性化されたNF-kBを抑制し（P<0.01）、アポトーシス誘導増強効果を認めた（p<0.01）。また細胞周期停止シグナルであるp21の発現増強を認めた。さらにポマリドミド併用により細胞増殖抑制効果を認めた (p<0.05)。また、in vivoにおいて、PANC-1をヌードマウスの膵臓に接種し異種同所性モデルを作成し、コントロール、ポマリドミド単剤、GN療法、GNP療法の4群に割り付け5週治療後に腫瘍体積・腫瘍重量を評価し、いずれも有意差をもってGN群よりもGNP群で腫瘍増殖抑制効果を認めた(p＜0.05)。また、in vivoにおいてGNP群ではGN群よりもアポトーシス関連シグナルの増強効果を認めた。
GSP併用療法でも、同様の実験を施行した。in vitroにおいて、核内NF-κB抑制(p＜0.05)、細胞増殖抑制効果(p＜0.05)、アポトーシス誘導増強効果(p＜0.05)を認めた。また、各種アポトーシスシグナル増強効果も認めた。
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| Strategy for Future Research Activity |
GSP療法のin vivoにおける検討は、今後施行する予定である。加えてPMDやその他のNF-κB inhibitorに関し、その感受性や作用部位に関して検討を行う。NF-κB inhibitorはPMDおよびボルテゾミブ、我々が以前NF-κB inhibitorとして報告し現在臨床試験進行中であるメシル酸ナファモスタット(NM)を用いる。具体的には高感受性膵癌細胞株、低感受性膵癌細胞株におけるNF-κB inhibitor投与でのシグナルの差違を、Western blot法、RT-PCRを用いて検討する。得られたシグナルの変化は各々のinhibitorを使用することで、その抗腫瘍効果に及ぼす影響をMTT assayで検証する。
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| Causes of Carryover |
次年度に繰り越す金額が生じたことに関して記載する。27年度に計画していたが未施行となっている、vin vivoでのELISA、そしてそれにかかるキットの購入、プラスチック製品などの購入が必要となり、これを前年度未使用の金額から捻出する予定である。ELISAキットは高価でありかつ使用回数も限られている。既に27年度に購入した分は実験で消耗しており、新たに購入する必要がある。また、GNP, GSPでそれぞれ２ cell lineで結果を得ることが望ましく、現段階で未施行であるin vitroのELISAやWestern blottingの実験も引き続き行う必要がある。また、元々28年度に計画していた動物実験などにも予定通りの金額が必要であり、結果的に、元々予定していた額は28年度に予定通り使用する予定で、前年度から繰り越した実験分の消耗品は前年度からの繰越金で賄う予定とする。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
既に科研費の応募段階で平成28年度の物品購入予定費用を算出しているが、前年度からの繰越金で購入する予定の物品は以下の通りである。
(B)=1,300,000、(A)=1,104,394として、A-B=195,606円となるが、この額で購入する製品は、約12万円のELISAキットと、それに使用する各種プラスチック製品などの消耗品の予定である。
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Research Products
(2 results)
