もやもや病の環境および遺伝因子の特定と早期診断法の確立

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K19963
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 峰晴 陽平 京都大学, 医学研究科, 助教 (50716602)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: moyamoya / gene / genetics / epigenetics / cerebrovascular disease / environmental / coronary artery disease

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、もやもや病の遺伝因子と環境因子の全容を解明することを目的とし、①RNF213遺伝子のR4810K変異の臨床的意義の検討、②RNF213以外の遺伝因子の特定、③環境因子の特定を課題として掲げている。RNF213のR4810K変異については、Down症候群などの基礎疾患を背景にしてもやもや病と同様の血管狭窄を示す類もやもや病においても関連することを示し、冠動脈疾患においても関連があることを示した。また、もやもや病家族において、RNF213のR4810K変異を用いることで、家族の脳血管狭窄の発症を予測できる可能性があることを示した。R4810K保因者の4人に1人が脳血管狭窄を発症することを示した。RNF213以外の遺伝因子については、RNF213のR4810K変異を持たない患者14名について、全ゲノムシークエンス解析を行い、現在関連する遺伝因子の特定を進めている。また、一卵性双生児において表現型不一致を示す2姉妹を含む6組のsib pairで全ゲノムメチル化解析を行い、遺伝子変異以外の要因についても検索を進めている。ゲノム情報とエピゲノム情報を統合することで、病態の解明に近づけると考えている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

もやもや病におけるRNF213以外の遺伝因子の解析を進めている。RNF213 R4810K変異のない患者の全ゲノムシークエンスが終了し、現在解析を進めているところである。今年度内に別の遺伝因子の特定ができると考えている。

Strategy for Future Research Activity

本研究により、RNF213以外の遺伝因子が特定されれば、それをもとにマウスモデルを作成し、病態の解明につなげる予定としている。また、臨床上も、RNF213と新たに特定した遺伝因子を組み合わせることで、診断精度を上げることができるかどうかについて検証する予定である。

Causes of Carryover

1万円以下の残額が生じたが、次年度では学会発表や交通費として使用する予定である。解析等の費用がかかるものについては、前年度にすでに済ませており、今後は解析が中心となる。解析の結果を今年度に発表していく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Significant association of RNF213 p.R4810K, a moyamoya susceptibility variant, with coronary artery disease (2017)
  • Author(s): Morimoto Takaaki、Mineharu Yohei、Ono Koh、Nakatochi Masahiro、Ichihara Sahoko、Kabata Risako、Takagi Yasushi、Cao Yang、Zhao Lanying、Kobayashi Hatasu、Harada Kouji H.、Takenaka Katsunobu、Funaki Takeshi、Yokota Mitsuhiro、Matsubara Tatsuaki、Yamamoto Ken、Izawa Hideo、Kimura Takeshi、Miyamoto Susumu、Koizumi Akio
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 12 Pages: e0175649
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175649
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rapid contralateral progression of focal cerebral arteriopathy distinguished from RNF213-related moyamoya disease and fibromuscular dysplasia (2017)
  • Author(s): Araki Yoshio、Takagi Yasushi、Mineharu Yohei、Kobayashi Hatasu、Miyamoto Susumu、Wakabayashi Toshihiko
  • Journal Title: Child's Nervous System Volume: 33 Pages: 1405～1409
  • DOI: 10.1007/s00381-017-3451-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RNF213 p.R4810K Variant and Intracranial Arterial Stenosis or Occlusion in Relatives of Patients with Moyamoya Disease (2017)
  • Author(s): Matsuda Yoshiko、Mineharu Yohei、Kimura Mitsuru、Takagi Yasushi、Kobayashi Hatasu、Hitomi Toshiaki、Harada Kouji H.、Uchihashi Yoshito、Funaki Takeshi、Miyamoto Susumu、Koizumi Akio
  • Journal Title: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases Volume: 26 Pages: 1841～1847
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.04.019
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Significance of RNF213 for the diagnosis of moyamoya disease and related disorders. (2017)
  • Author(s): Mineharu Y, Matsuda Y, Takagi Y, Funaki T, Kobayashi H, Hitomi T, Harada K, Morimoto T, Agawa Y, Yoshida K, Koizumi A, Miyamoto S.
  • Organizer: 脳神経外科学会総会
• [Presentation] 小児もやもや病におけるRNF213遺伝子型の特徴 (2017)
  • Author(s): 峰晴陽平、峰晴陽平、高木康志、舟木健史、小林果、人見敏明、原田浩二、森本貴昭、阿河祐二、吉田和道、宮本享、小泉昭夫．
  • Organizer: Mt. Fuji Workshop on CVD
• [Presentation] 脳動脈瘤の遺伝子解析は血管障害の臨床と研究に如何に貢献するか. (2017)
  • Author(s): 峰晴陽平
  • Organizer: 第49回日本動脈硬化学会学術集会.
  • Invited
• [Presentation] Significant association of the RNF213 p.R4810K polymorphism with quasi-moyamoya disease (2017)
  • Author(s): Morimoto T, Mineharu Y, Kobayashi H, Harada KH, Funaki T, Takagi Y, Sakai N, Miyamoto S, Koizumi A.
  • Organizer: International Stroke Conference 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] もやもや病感受性遺伝子RNF213と冠動脈疾患との関連 (2017)
  • Author(s): 森本貴昭, 峰晴陽平, 尾野亘, 中杤昌弘, 市原佐保子, 加畑理咲子, 髙木康志, 小林果, 原田浩二, 竹中勝信, 舟木健史, 木村剛, 小泉昭夫, 宮本享
  • Organizer: 第76回日本脳神経外科学会学術総会
• [Presentation] もやもや病感受性遺伝子RNF213と冠動脈疾患との関連 (2017)
  • Author(s): 森本貴昭, 峰晴陽平, 尾野亘, 中杤昌弘, 市原佐保子, 加畑理咲子, 髙木康志, 小林果, 原田浩二, 竹中勝信, 舟木健史, 木村剛, 小泉昭夫, 宮本享
  • Organizer: 第43回日本脳卒中学会総会
• [Presentation] 頚動脈管径とRNF213遺伝 子多型によるもやもや病と中大脳動脈閉塞の鑑別 (2017)
  • Author(s): 阿河祐二，峰晴陽平，森本貴昭，舟木健史，高木康史，原田浩二，人見 敏明，小林果，小泉昭夫，坂井信幸，宮本享
  • Organizer: 日本脳神経外科学会 第76回学術総会
• [Book] Moyamoya Disease Explored Through RNF213 (2017)
  • Author(s): 2.Mineharu, Y., Takagi, Y. & Miyamoto, S
  • Total Pages: 185
  • Publisher: Springer