Improvement of cognitive decline by cerebral AT2 receptor and HDAC2 inhibition

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19974
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 岩波 純 愛媛大学, 医学系研究科, 助教 (90624792)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 血管性認知症 / レニン・アンジオテンシン系 / エピジェネティクス / アンジオテンシンII2型受容体

Outline of Annual Research Achievements

【目的】生活習慣病が認知症の発症・進展に関与し、さらにエピジェネティック異常を引き起こすこと、また認知機能に関しては、脳内ヒストン脱アセチル化酵素2（HDAC2）が影響していることが報告されている。レニン・アンジオテンシン系（RAS）は生活習慣病、認知症に関わっており、我々はアンジオテンシンII2型（AT2）受容体刺激が改善効果を示すことを報告してきた。しかし、脳におけるAT2受容体とHDAC2の関連は明らかにされていないため、血管性認知症モデルを用いて検討した。
【方法】10および20週齢雄性C57BL/6（WT）、AT2受容体欠損マウス（AT2KO）における海馬のHDAC2の発現を検討した。認知機能への影響を検討するために10週齢のWT、AT2KOに両総頸動脈狭窄術（BCAS）を施行し血管性認知症モデルを作成、4週間後からHDAC阻害剤（SAHA）を2週間投与し、モリス水迷路試験を用いて空間認知機能への影響を検討した。
【結果】10週齢の海馬HDAC2発現はWT、AT2KOで変化はなかったが、20週齢ではWTに比べてAT2KOで発現が増加していた。血管性認知症モデルでは、WT-BCASはWT-shamに比べて認知機能が低下していたが、SAHA投与で改善した。AT2KOにおいても、BCASで低下していた認知機能は、SAHA投与により改善していたが、その改善効果はWTに比べて強かった。脳表層血流量は、両マウスともにBCASにより低下し、SAHA投与による改善効果は認められなかった。海馬におけるHDAC2 mRNA発現は、BCASにより増加傾向が認められた。炎症性サイトカインはBCASで増加していたが、SAHA投与群で低下していた。
【結論】以上の結果から脳内AT2受容体がHDAC2の発現に関与しており、エピジェネティック異常を改善することで認知機能低下を抑制することが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Administration of bovine casein-derived peptide prevents cognitive decline in Alzheimer disease model mice. (2017)
  • Author(s): Min LJ, Kobayashi Y, Mogi M, Tsukuda K, Yamada A, Yamauchi K, Abe F, Iwanami J, Xiao JZ, Horiuchi M
  • Journal Title: PLoS One Volume: 12 Pages: e0171515
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0171515
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Angiotensin II Type 2 Receptor Inhibits Vascular Intimal Proliferation With Activation of PPARγ (2016)
  • Author(s): Kukida M, Mogi M, Ohshima K, Nakaoka H, Iwanami J, Kanno H, Tsukuda K, Chisaka T, Min LJ, Wang XL, Bai HY, Shan BS, Higaki A, Yamauchi T, Okura T, Higaki J, Horiuchi M.
  • Journal Title: Am J Hypertens Volume: 29 Pages: 727-736
  • DOI: 10.1093/ajh/hpv168
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Synergistic Inhibitory Effect of Rosuvastatin and Angiotensin II Type 2 Receptor Agonist on Vascular Remodeling. (2016)
  • Author(s): Bai HY, Mogi M, Nakaoka H, Kan-No H, Tsukuda K, Wang XL, Shan BS, Kukida M, Yamauchi T, Higaki A, Min LJ, Iwanami J, Horiuchi M
  • Journal Title: J Pharmacol Exp Ther Volume: 358 Pages: 352-358
  • DOI: 10.1124/jpet.116.233148
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Diabetic mice exhibited a peculiar alteration in body composition with exaggerated ectopic fat deposition after muscle injury due to anomalous cell differentiation. (2016)
  • Author(s): Mogi M, Kohara K, Nakaoka H, Kan-No H, Tsukuda K, Wang XL, Chisaka T, Bai HY, Shan BS, Kukida M, Iwanami J, Miki T, Horiuchi M
  • Journal Title: J Cachexia Sarcopenia Muscle Volume: 7 Pages: 213-224
  • DOI: 10.1002/jcsm.12044
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Interferon regulatory factor 1 attenuates vascular remodeling; roles of angiotensin II type 2 receptor. (2016)
  • Author(s): Nakaoka H, Mogi M, Suzuki J, Kan-No H, Min LJ, Iwanami J, Horiuchi M.
  • Journal Title: J Am Soc Hypertens Volume: 10 Pages: 811-818
  • DOI: 10.1016/j.jash.2016.07.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhancement of Adipocyte Browning by Angiotensin II Type 1 Receptor Blockade. (2016)
  • Author(s): Tsukuda K, Mogi M, Iwanami J, Kanno H, Nakaoka H, Wang XL, Bai HY, Shan BS, Kukida M, Higaki A, Yamauchi T, Min LJ, Horiuchi M
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Pages: e0167704
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167704
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] AT2 receptor stimulation reduces stroke size in concert with AT2 receptor-interacting protein (2017)
  • Author(s): Jun Iwanami, Masaki Mogi, Xiao-Li Wang, Kana Tsukuda, Akinori Higaki, Masanori Kukida, Hirotomo Nakaoka, Toshifumi Yamauchi, Hui-Yu Bai, Bao-Shuai Shan, Li-Juan Min, Masatsugu Horiuchi
  • Organizer: International STROKE Conference 2017
  • Place of Presentation: George R. Brown Convention Center (Houston, USA)
  • Year and Date: 2017-02-22 – 2017-02-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Attenuation of Stroke Damage by Angiotensin II Type 2 Receptor Stimulation via Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma Activation (2017)
  • Author(s): Jun Iwanami, Bao-Shuai Shan, Masaki Mogi, Hui-Yu Bai, Masayoshi Kukida, Toshihiro Yamauchi, Akinori Higaki, Li-Juan Min, Masatsugu Horiuchi
  • Organizer: International STROKE Conference 2017
  • Place of Presentation: George R. Brown Convention Center (Houston, USA)
  • Year and Date: 2017-02-22 – 2017-02-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] AT2 receptor-interacting protein ameliorates cognitive deficit induced by chronic cerebral hypoperfusio (2016)
  • Author(s): Jun Iwanami, Masaki Mogi, Xiao-Li Wang, Kana Tsukuda, Akinori Higaki, Masanori Kukida, Hirotomo Nakaoka, Toshifumi Yamauchi, Hui-Yu Bai, Bao-Shuai Shan, Li-Juan Min, Masatsugu Horiuchi
  • Organizer: VAS-COG2016
  • Place of Presentation: VU Medical Center (Amsterdam, The Netherlands)
  • Year and Date: 2016-10-11 – 2016-10-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳内ATIPによる認知機能低下予防効果 (2016)
  • Author(s): 岩波純、茂木正樹、佃架奈、王小俐、中岡裕智、檜垣彰典、莖田昌敬、山内俊史、白薈鈺、単宝帥、閔莉娟、堀内正嗣
  • Organizer: 第7回日本脳血管・認知症学会学術大会
  • Place of Presentation: 金沢都ホテル (石川県、金沢市）
  • Year and Date: 2016-08-06 – 2016-08-06
• [Presentation] 脳内IRF-1欠損による認知機能への影響 (2016)
  • Author(s): 岩波純、茂木正樹、佃架奈、王小俐、中岡裕智、檜垣彰典、莖田昌敬、山内俊史、白薈鈺、単宝帥、閔莉娟、堀内正嗣
  • Organizer: 第7回日本脳血管・認知症学会学術大会
  • Place of Presentation: 金沢都ホテル (石川県、金沢市）
  • Year and Date: 2016-08-06 – 2016-08-06
• [Presentation] Cognitive Impairment in Angiotensin Converting Enzyme 2 Deficient Mice (2016)
  • Author(s): Jun Iwanami, Masaki Mogi, Xiao-Li Wang, Kana Tsukuda, Akinori Higaki, Masanori Kukida, Hirotomo Nakaoka, Toshifumi Yamauchi, Hui-Yu Bai, Bao-Shuai Shan, Li-Juan Min, Masatsugu Horiuchi
  • Organizer: 26th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection
  • Place of Presentation: Palais des Congrès de Paris (Paris, France)
  • Year and Date: 2016-06-10 – 2016-06-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Cerebral AT2 receptor-interacting protein enhances protective effects of AT2 receptor stimulation on ischemic brain damage (2016)
  • Author(s): Jun Iwanami, Masaki Mogi, Xiao-Li Wang, Kana Tsukuda, Akinori Higaki, Masanori Kukida, Hirotomo Nakaoka, Toshifumi Yamauchi, Hui-Yu Bai, Bao-Shuai Shan, Li-Juan Min, Masatsugu Horiuchi
  • Organizer: 26th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection
  • Place of Presentation: Palais des Congrès de Paris (Paris, France)
  • Year and Date: 2016-06-10 – 2016-06-13
  • Int'l Joint Research