Development of novel therapy with inhibition of Notch signaling for glioma stem cells

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19980
• Research Institution: Toho University
• Principal Investigator: 齋藤 紀彦 東邦大学, 医学部, 講師 (60459766)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: グリオーマ幹細胞 / 神経膠芽腫 / Notch / γ-セクレターゼ阻害剤 / 新規治療 / 分子標的治療

Outline of Annual Research Achievements

グリオーマ幹細胞に対するNotchシグナル阻害薬の抗腫瘍効果を測定するため、25株のグリオーマ幹細胞にγ-セクレターゼ阻害剤の薬剤感受性試験を行ったところ、細胞株で異なる阻害効果を示し、高感受性群と低感受性群に分けられた。高感受性群では低感受性群に比べ、NotchやOlig2などproneural typeに特徴的な遺伝子発現が多く認められた。次にγセクレターゼ阻害薬のグリオーマ幹細胞幹細胞性維持に対する阻害作用を解析したところ、neurosphere形成能が阻害され、幹細胞の特徴である自己複製能が阻害されることを明らかにした。またグリオーマ幹細胞はγ-セクレターゼ阻害剤によって幹細胞性が阻害されるのと同時にニューロン系とアストロサイト系の2方向への分化傾向を示すことを明らかにした。またγセクレターゼ阻害薬はNotchシグナルの特異的阻害薬ではなく、Notchシグナル阻害以外の影響を受けている可能性も否定出来ないため、分子生物学的手法によるNotch阻害を行った所、同様の結果が得られた。
次にグリオーマ幹細胞の遺伝子発現プロファイル解析を行った。まずGene Set Enrichment Analysis（GSEA）行い、高感受性群で特徴的なNotchシグナル関連17遺伝子の活性化が同定した。それらを用いてTCGAデータの解析を行った所、γ-セクレターゼ阻害剤に治療反応性を示す可能性が高い腫瘍群が同定された。それらは全てproneural typeであり、proneural typeの約44%を占めていることを明らかにした。

Research Products

• [Presentation] 神経膠芽腫におけるLMO2のSTAT3を介した細胞増殖機構の検討 (2016)
  • Author(s): 齋藤紀彦, 青木和哉, 平井希, 藤田聡, 伊古田雅史, 岩間淳哉, 中山晴雄, 林盛人, 伊藤圭介, 櫻井貴敏, 岩渕聡
  • Organizer: 第34回日本脳腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 富士屋ホテル（山梨県甲府市）
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] Bevacizumab-induced normalization of tumor vasculature in glioblastoma (2016)
  • Author(s): Saito N, Aoki K, Hirai N, Fujita S, Iwama J, Nakayama H, Hayashi M, Ito K, Sakurai T, Iwabuchi S
  • Organizer: 21st Annual Meeting and Education Day of The Society for Neuro-Oncology(SNO2016)
  • Place of Presentation: Scottsdale, Arizona, USA
  • Year and Date: 2016-11-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経膠芽腫におけるLMO2発現とその機能解析 (2016)
  • Author(s): 齋藤紀彦, 青木和哉, 平井希, 藤田聡, 伊古田雅史, 岩間淳哉, 中山晴雄, 林盛人, 伊藤圭介, 櫻井貴敏, 岩渕聡
  • Organizer: 日本脳神経外科学会第75回学術総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2016-09-29
• [Presentation] Levetiracetam downregulates O6-Methylguanine DNA methyltransferase expression and sensitizes temozolomide-resistant glioma cells (2016)
  • Author(s): Saito N, Aoki K, Hirai N, Fujita S, Iwama J, Nakayama H, Hayashi M, Ito K, Sakurai T, Iwabuchi S
  • Organizer: 3th Asian Society for Neuro-Oncology Meeting (ASNO)
  • Place of Presentation: Sydney, Australia
  • Year and Date: 2016-09-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経膠芽腫に対するベバシズマブ療法による腫瘍血管正常化作用の検討 (2016)
  • Author(s): 齋藤紀彦, 青木和哉, 平井希, 岩間淳哉, 藤田聡, 中山晴雄, 林盛人, 大原関利章, 高橋啓, 岩渕聡
  • Organizer: 第34回日本脳腫瘍病理学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京カンファレンスセンター有明（東京都江東区）
  • Year and Date: 2016-05-28
• [Remarks] 東邦大学医療センター大橋病院脳神経外科
  • URL: http://www.ohashi-neurosurgery.com/