全身麻酔でのオピオイド誘発性痛覚過敏の機序と予防についての電気生理学的検討

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K20056
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 舟井 優介 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (60722486)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 鎮痛作用 / 脊髄後角 / 麻酔薬 / パッチクランプ

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、主としてin vivoパッチクランプ法を用いて、オピオイド誘発性痛覚過敏の脊髄レベルでの病態を明らかにすることが最終目標である。そのためにまず、ラットを用いて、ヒトでの手術時の全身麻酔を極力再現する事から始めた。
平成27年度は、その基礎麻酔薬としてのセボフルラン吸入による脊髄後角でのシナプス応答を記録することに主眼をおいた。ウレタン麻酔下のラットに気管切開、人工呼吸を行った。気化器を用いてセボフルラン（0.5-2MAC）を吸入させ、脊髄後角膠様質細胞から細胞外記録およびin vivoパッチクランプ記録を行った。また、ピンチメーターを用いて後肢への痛覚刺激を与え、それに対する応答も記録した。
セボフルランは濃度依存的かつ可逆的に、痛覚刺激によって惹起される神経細胞の活動電位を減少させた。電位固定法によるパッチクランプ記録では、セボフルランは自発性興奮性シナプス後電位（spontaneous EPSC）および疼痛誘起性興奮性シナプス後電位（evoked EPSC）の頻度と振幅を減少させた。解析ではEPSCの頻度をより減少させたことから、セボフルランは、一次求心性ニューロン終末からのグルタミン酸の放出を減少させる事が示唆された。一方、GABAやグリシン作動性抑制ニューロンを介した抑制性シナプス後電位を調べたが、一定した結果が得られず、セボフルラン吸入により頻度と振幅の減少した細胞が6割で、2割は変化がなく、2割は逆に頻度と振幅が増加した。現段階では、セボフルランが抑制性ニューロンに与える作用について明確に出来ていないが、少なくとも、鎮痛作用の主な機序は、興奮性シナプス後電位の減少であることが明らかになってきた。
次年度以降、オピオイドとしてレミフェンタニルを持続投与した場合、および投与中止後の脊髄後角での痛覚応答について、同様の実験手法で解析を進める。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初は平成27年度中に、吸入麻酔薬および静脈麻酔薬による脊髄鎮痛作用の記録に加え、レミフェンタニル投与中および中断後の反応まで記録する予定であった。しかし、手技の難易度が高く、安定した記録を確立し、データを集めるまでに時間がかかってしまった。さらにセボフルランによる抑制性入力の反応が一定しなかったことから、多くの記録をとる必要があり、予定していた進捗状況からはやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

平成28年度は、レミフェンタニル持続投与中、および投与中止後に、痛覚刺激に対する脊髄後角での詳細なシナプス電位の記録を行う。それにより、オピオイド誘発性痛覚過敏の脊髄後角でのメカニズムを明らかにする。さらに、吸入麻酔薬や静脈麻酔薬との相互作用も検討し、麻酔薬によって発症に差があるかを明らかにする。
平成29年度は、行動実験でオピオイド誘発性痛覚過敏の予防効果が示されているケタミンを併用し、脊髄後角シナプスでどのような効果を発現するのかを明らかにする。これらをまとめ、オピオイド誘発性痛覚過敏の発症機序や予防法について考察をまとめる。