難治性慢性疼痛に対する新たな鎮痛薬開発を目指したP2X7受容体機能抑制機序の解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K20065
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 大倉 暖 産業医科大学, 医学部, 助教 (00596710)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 難治性慢性疼痛 / ATP受容体 / P2X7受容体 / P2X7受容体抑制機構 / ニューロステロイド / 新たな鎮痛薬開発

Outline of Annual Research Achievements

侵害受容性疼痛や神経障害性疼痛を成因とする難治性慢性疼痛の病態については未だ解明されておらず、現在の鎮痛薬では無効な例も多く、新たな鎮痛薬の開発は急務である。近年、慢性疼痛の発生機序として、ATP受容体サブタイプの一つであるP2X7受容体の活性化が深く関わっていることが示されているが、P2X7受容体活性化の調節機構そのものについて不明な点が多く、これを解明することが重要な鍵となると考えられる。そこで、P2X7受容体をターゲットにした新たな鎮痛薬開発に貢献することを目的として、研究計画を立てた。①電気生理学的手法（アフリカツメガエル卵母細胞発現系）を用いたP2X7とP2X3受容体に対するニューロステロイド（NS）の影響解析、②P2X7とP2X3受容体のcRNAを用いたキメラ型cRNAの作成、③電気生理学的手法を用いたキメラ型P2X受容体に対するNSの影響解析による作用部位の同定、④侵害受容性疼痛・神経障害性疼痛モデルマウスに対するNSの疼痛抑制効果の解析、⑤遺伝子変異マウスに対するNSの疼痛抑制効果の解析、である。
NSであるアロプレグナノロン硫酸塩（APS）、プレグネノロン硫酸塩（PS）、プレグナノロン硫酸塩（PAS）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩（DHEAS）と、ステロイド系抗炎症薬であるデキサメタゾンのP2X7受容体に対する影響を電気生理学的に解析したところ、PAS、DHEAS、デキサメタゾンは、弱い抑制作用しか示さなかったが、APS 、PSは共に強い抑制作用を持ち、PSの作用が最も強いことを発見した。さらに、APS、PSの抑制機序を解析したところ、共にATP誘発性電流を拮抗阻害的に抑制することを確認した。今後、これらの結果を踏まえ、分子生物学的手法を用いてP2X7受容体機能抑制機構を解明していく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

P2X7受容体のATP誘発性電流に対するアロプレグナノロン硫酸塩（APS）とアロプレグネノロン硫酸塩（PS）の抑制機序が非拮抗阻害であることを確認した。

Strategy for Future Research Activity

これまでの結果を踏まえて、分子生物学的手法を用いてニューロステロイドによるP2X7受容体機能抑制機構を解明していく予定である。

Causes of Carryover

残額が予定していた試薬・消耗品を購入するための金額に満たなかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度分と合わせて、試薬・消耗品の購入に使用する予定。