Elucidation of the mechanisms underlying inhibition of the function of P2X7 receptor aimed at development of novel analgesics for refractory chromic pain

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K20065
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 大倉 暖 産業医科大学, 医学部, 助教 (00596710)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 難治性慢性疼痛 / ATP受容体 / P2X7受容体 / P2X7受容体抑制機構 / ニューロステロイド / 新たな鎮痛薬開発

Outline of Annual Research Achievements

近年、慢性疼痛の発生機序として、ATP受容体サブタイプの一つであるP2X7受容体の活性化が深く関わっていることが示されているが、P2X7受容体活性化の調節機構そのものについて不明な点が多く、これを解明することが重要な鍵となると考えられる。そこで、P2X7受容体をターゲットにした新たな鎮痛薬開発に貢献することを目的として、研究計画を立てた。①電気生理学的手法（アフリカツメガエル卵母細胞発現系）を用いたP2X7とP2X3受容体に対するニューロステロイド（NS）の影響解析、②P2X7とP2X3受容体のcRNAを用いたキメラ型cRNAの作成、③電気生理学的手法を用いたキメラ型P2X受容体に対するNSの影響解析による作用部位の同定、④侵害受容性疼痛・神経障害性疼痛モデルマウスに対するNSの疼痛抑制効果の解析、⑤遺伝子変異マウスに対するNSの疼痛抑制効果の解析、である。
NSであるアロプレグナノロン硫酸塩（APS）、プレグネノロン硫酸塩（PS）、プレグナノロン硫酸塩（PAS）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩（DHEAS）と、ステロイド系抗炎症薬であるデキサメタゾンのP2X7受容体に対する影響を電気生理学的に解析したところ、PAS、DHEAS、デキサメタゾンは、弱い抑制作用しか示さなかったが、APS 、PSは共に強い抑制作用を持ち、PSの作用が最も強いことを発見した。また、APS、PSの抑制機序を解析したところ、共にATP誘発性電流を拮抗阻害的に抑制することを確認した。さらに、神経障害性疼痛の治療として使用される様々な抗うつ薬のP2X7に対する影響を調べたところ、抗うつ薬の中でパロキセチンのみがP2X7機能を抑制することを発見した。これらの結果もP2X7受容体活性化の調節機構を解明する上で、重要な手がかりになると考えられる。