Tumor-suppressive microRNAs regulate ECM pathways in prostate cancer

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K20070
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 西川 里佳 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任研究員 (60746783)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 前立腺癌 / マイクロRNA / 転移促進遺伝子 / 細胞外マトリックス

Outline of Annual Research Achievements

初期の前立腺癌は、ホルモン感受性癌であるため、アンドロゲンを遮断する治療法により治療効果が望める。しかしながら、多くの前立腺癌は、治療後約2年で去勢抵抗性前立腺癌となり、アンドロゲンを遮断する治療に抵抗性になる事が知られている。去勢抵抗性前立腺癌に対する有効な治療法は乏しく、やがて骨・リンパ節等に転移をきたし患者を死に至らしめる。去勢抵抗性に至る前立腺癌の分子メカニズムや、遠隔転移に関与する分子メカニズムは、未だ十分に解明されていない。
ヒトゲノム中には、マイクロRNAと呼ばれる19-23塩基の低分子RNA分子が存在する。マイクロRNAは、機能性RNA （タンパクコード・非タンパクコード）の翻訳阻害や直接分解により、その発現を制御している。前立腺癌に関与するマイクロRNAを見出し、マイクロRNAを起点とした分子ネットワークを探索することにより、前立腺癌細胞に特徴的な機能性RNAネットワークの探索を目的とした。
前立腺癌組織で発現が抑制されているマイクロRNAの機能解析から、前立腺癌細胞の遊走や浸潤に関わる「転移抑制型マイクロRNA」を探索した。その結果、miR-29a/b/cが、癌細胞の癌の遊走や浸潤を制御している事を見出した。更に、これらマイクロRNAが制御する転移促進遺伝子を探索した結果、Lysyl Oxidase Like 2（LOXL2）を見出した。LOXL2は、コラーゲンの生合成に関与する遺伝子であり、細胞外マトリックスの肥厚化に関与している。細胞外マトリックスの異常は、癌の転移に関与している事が報告されている。LOXL2の発現を免疫染色法で調べた結果、前立腺癌細胞で高発現している事を認めた。癌細胞でLOXL2をノックダウンすると、前立腺癌細胞の遊走や浸潤が顕著に抑制された。

Research Products

• [Journal Article] Regulation of metastasis-promoting LOXL2 gene expression by antitumor microRNAs in prostate cancer. (2017)
  • Author(s): Kato M, Kurozumi A, Goto Y, Matsushita R, Okato A, Nishikawa R, Fukumoto I, Koshizuka K, Ichikawa T, Seki N.
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: 62 Pages: 123-132
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.68.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation of the collagen cross-linking enzymes LOXL2 and PLOD2 by tumor-suppressive microRNA-26a/b in renal cell carcinoma. (2016)
  • Author(s): Kurozumi A, Kato M, Goto Y, Matsushita R, Nishikawa R, Okato A, Fukumoto I, Ichikawa T, Seki N.
  • Journal Title: Int J Oncol. Volume: 48 Pages: 1837-46
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3440.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumor-suppressive microRNA-29 family inhibits cancer cell migration and invasion directly targeting LOXL2 in lung squamous cell carcinoma. (2016)
  • Author(s): Mizuno K, Seki N, Mataki H, Matsushita R, Kamikawaji K, Kumamoto T, Takagi K, Goto Y, Nishikawa R, Kato M, Enokida H, Nakagawa M, Inoue H.
  • Journal Title: Int J Oncol. Volume: 48 Pages: 450-60
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3289.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumor-suppressive microRNA-223 inhibits cancer cell migration and invasion by targeting ITGA3/ITGB1 signaling in prostate cancer. (2016)
  • Author(s): Kurozumi A, Goto Y, Matsushita R, Fukumoto I, Kato M, Nishikawa R, Sakamoto S, Enokida H, Nakagawa M, Ichikawa T, Seki N.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 107 Pages: 84-94
  • DOI: 10.1111/cas.12842.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Regulation of metastatic-promoting LOXL2 gene expression by tumor-suppressor miRNAs in prostate cancer. (2016)
  • Author(s): 加藤繭子、黒住顕、五島悠介、松下良介、岡東篤、西川里佳、福本一郎、塚越慶一、市川智彦、関直彦
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] microRNA-223 inhibits cancer cell migration and invasion by targeting ITGA3/ITGB1 signaling in prostate cancer. (2016)
  • Author(s): 黒住顕、五島悠介、松下良介、福本一郎、加藤繭子、西川里佳、坂本信一、榎田英樹、中川昌之、市川智彦、関直彦
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] Tumor-suppressive microRNAs (miR-26a/b, miR-29a/b/c and miR-218) concertedly regulate metastasis-promoting LOXL2 in prostate cancer (2016)
  • Author(s): Mayuko Kato, Akira Kurozumi, Yusuke Goto, Ryosuke Matsushita, Ichiro Fukumoto, Atsushi Okato, Rika Nishikawa, Shinichi Sakamoto, Tomohiko Ichikawa, Naohiko Seki
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2016
  • Place of Presentation: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans（米国）
  • Year and Date: 2016-04-16 – 2016-04-20
  • Int'l Joint Research