2015 Fiscal Year Research-status Report
機能性RNA活性化シグナル遮断による去勢抵抗性前立腺癌新規治療法の探索
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15K20071
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
五島 悠介 千葉大学, 医学部附属病院, 医員 (00710576)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 去勢抵抗性前立腺癌 / マイクロRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前立腺癌は本邦においても罹患率・死亡率とも急激に上昇している。当初はホルモン療法による治療が効果的だが、いずれ抵抗性となり、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）となる。近年、CRPCに対する新規治療薬の登場が見られるが、いずれの治療薬も予後延長効果は数カ月程度と限定的である。CRPCの治療において、癌細胞の進展・転移の制御は重要な課題であるが、その機序の解明は十分にされていない。
このような背景の中、申請者は様々な治療に抵抗性を示したCRPC検体について、網羅的マイクロRNA発現解析を行ない、その結果を基に制御機構を解析することで、新たなCRPC進展機構を明らかにしたいと考えた。
平成27年度の研究計画としては、CRPC臨床検体に対する次世代シークエンサー解析と、CRPC増殖・進展に関わる新規マイクロRNAネットワークの解明を挙げた。予定通り、CRPC臨床検体よりRNAを抽出し、同時に正常前立腺、未治療前立腺癌組織と同時に次世代シークエンサーを用いて網羅的解析を行なった。結果をバイオインフォマティクス解析し、CRPCにおいて有意に発現低下するマイクロRNAを抽出し、「前立腺癌マイクロRNA発現プロファイル」を作成した。
このプロファイルには、ゲノム上で近接し、クラスターを形成するマイクロRNAならびに、これまで機能しないと考えられていたマイクロRNAのパッセンジャー鎖が含まれていることが分かった。これらマイクロRNAがCRPCにおける重要な癌抑制型マイクロRNAの候補であると考えた。前立腺細胞株にマイクロRNAを核酸導入し、そのマイクロRNAが制御する分子ネットワーク解析を継続している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CRPCの臨床検体を用いた次世代シーケンサー解析から、CRPCの進展機序解明の手掛かりとなりうるマイクロRNA群を導いた。CRPC臨床検体は比較的入手困難であるが、今回の解析により、今後のスタンダードとなる「前立腺癌マイクロRNA発現プロファイル」を作成した。これらマイクロRNA群を基に、制御する分子ネットワーク群の探索とその制御する遺伝子のCRPCにおける機能探索が可能となり、今後の研究の方向性が示唆される。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の研究計画通り、マイクロRNA-mRNAの分子ネットワークからの標的分子選択ならびにARを介さないCRPCの増殖・進展シグナル伝達系の探索を行う。１つのマイクロRNA は多くのmRNAを制御しており、逆に１つのmRNAは多くのマイクロRNAにより制御を受けている。すなわち、起点となるマイクロRNAを探索することで、CRPCにおける進展の鍵となる新規分子・シグナル伝達系を探索できると考えている。
さらに、上記シグナル伝達系を阻害する低分子核酸（miRNAまたはsiRNA）もしくは既存の低分子化合物、分子標的薬などの探索を行ない、革新的なCRPC治療に結びつくような基礎的知見を得たいと考えている。
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| Causes of Carryover |
研究試薬の節約が可能であったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
標的分子機能解析の際の試薬代に加算する。
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[Journal Article] Tumor-suppressive microRNA-223 inhibits cancer cell migration and invasion by targeting ITGA3/ITGB1 signaling in prostate cancer.2016
Author(s)
Kurozumi A, Goto Y, Matsushita R, Fukumoto I, Kato M, Nishikawa R, Sakamoto S, Enokida H, Nakagawa M, Ichikawa T, Seki N.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 107
Pages: 84-94
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] MicroRNA expression signature of castration-resistant prostate cancer: the microRNA-221/222 cluster functions as a tumour suppressor and disease progression marker.2015
Author(s)
Goto Y, Kojima S, Nishikawa R, Kurozumi A, Kato M, Enokida H, Matsushita R, Yamazaki K, Ishida Y, Nakagawa M, Naya Y, Ichikawa T, Seki N.
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Journal Title
Br J Cancer.
Volume: 113
Pages: 1055-1065
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] MicroRNA-26a/b directly regulate La-related protein 1 and inhibit cancer cell invasion in prostate cancer.2015
Author(s)
Kato M, Goto Y, Matsushita R, Kurozumi A, Fukumoto I, Nishikawa R, Sakamoto S, Enokida H, Nakagawa M, Ichikawa T, Seki N.
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Journal Title
Int J Oncol.
Volume: 47
Pages: 710-718
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Identification of dual tumor-suppressors (miR-222-5p/miR-222-3p) based on microRNA expression signature by deep sequencing of CRPC2016
Author(s)
Yusuke Goto, Satoko Kojima, Akira Kurozumi, Mayuko Kato, Atsushi Okato, Yukio Naya, Hideki Enokida, Ryosuke Matsushita, Masayuki Nakagawa, Tomohiko Ichikawa, Naohiko Seki
Organizer
American Urological Association
Place of Presentation
アメリカ合衆国サンディエゴ市 サンディエゴコンベンションセンター
Year and Date
2016-05-06 – 2016-05-10
Int'l Joint Research
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[Presentation] miR-221/222 cluster as a tumor suppressor based on microRNA expression signature of castration-resistant prostate cancer.2015
Author(s)
Yusuke Goto, Satoko Kojima, Rika Nishikawa, Ryosuke Matsushita, Ichiro Fukumoto, Shinichi Sakamoto, Hideki Enokida, Masayuki Nakagawa, Yukio Naya, Tomohiko Ichikawa, Naohiko Seki.
Organizer
第74回日本癌学会総会
Place of Presentation
愛知県名古屋市 名古屋国際会議場
Year and Date
2015-10-06 – 2015-10-08
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