A new treatment strategy targeting to DNA repair pathway of castration resistant prostate cancer

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K20108
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 小林 裕章 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (10598428)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 去勢抵抗性前立腺癌 / ドセタキセル抵抗性 / PARP阻害剤 / DNA修復機構

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC)におけるDNA修復機構の関連性を検討することでCRPCの新規治療戦略を確立することを目的とした。方法として、当教室が保有するドセタキセル（DTX）抵抗性前立腺癌細胞株：C4-2AT6に対するPARP阻害剤（Olaparib）とDTXの併用効果について検討した。はじめにIn vitroにおいてDTX単剤、Opalarib単剤投与群では有意な殺細胞効果が認められなかったのに対しDTX＋Olaparib併用投与群では低濃度でも殺細胞効果が認められた。DTX＋Olaparib併用投与群ではフローサイトメトリーを用いたTUNEL法にて腫瘍細胞にアポトーシスが生じることが確認され、その機序として合成致死（Synthetic lethality）によるアポトーシスの誘導が生じたと推測された。
次に、In vivoではCastrationを施行したBALB-Cヌードマウスを用いてC4-2AT6皮下腫瘍モデルを作成し、①コントロール群、②DTX単独投与群、③Olaparib単独投与群、④DTX＋Olaparib併用投与群の4群に分けてDTXとOlaparibの抗腫瘍効果を検討した。DTXはDay0に腹腔内投与、Olaparibは14日間連続腹腔内投与を行った。DTX単独群、Olaparib単独群における腫瘍径の増大はコントロール群に比しそれぞれ80%程度であったのに対し、DTXとOlaparib併用群における腫瘍径の増大はコントロール群に比し有意に小さく、腫瘍の増殖抑制効果を認めていた。以上より、DTXとOlaparibの併用はDTX抵抗性前立腺癌細胞株C4-2AT6に対して抗腫瘍効果を有する可能性が示唆された。今後はnを増やし再現性を検討するとともにWestern-blot法や免疫染色により詳細なシグナル機序等の解明を目指していきたい。