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2015 Fiscal Year Research-status Report

AR, Aktシグナル経路に対する相互依存的制御機構を標的とした治療戦略の確立

Research Project

Project/Area Number 15K20109
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

本郷 周  慶應義塾大学, 医学部, 助教 (10626675)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
Keywords去勢抵抗性前立腺癌 / 相互依存的シグナル機構
Outline of Annual Research Achievements

平成27年度は、PI3K/Akt/mTORシグナリングと、プロラクチン受容体(PRLR)/STAT5/PIM1シグナリングの相互依存的な関係の検討を行ってきた。当実験において、ホルモン感受性前立腺癌細胞株LNCaPおよび当教室において樹立したドセタキセル耐性前立腺癌細胞株C4-2AT7を使用した。細胞増殖アッセイにより、C4-2AT6はドセタキセル耐性を有していることが明らかになった。また、Western blot法では、C4-2AT6においてドセタキセル投与後にAktシグナルの増強を認めていた。ドセタキセル投与によるPRLR/STAT5/PIM1シグナルの変化は明らかでなかったが、STAT5阻害剤である573108、PIM1阻害剤であるAZD1208は、それぞれドセタキセルとの併用投与において、C4-2AT6のドセタキセル感受性を回復させた。
また、ARシグナル経路との相互依存的な制御機構を検討するため、新規アンドロゲン受容体拮抗薬であるMDV3100を用いて検討を行ったが、C4-2AT6はMDV3100に対して完全耐性を有しており、PI3K/Akt/mTORシグナリングおよびPRLR/STAT5/PIM1シグナリングの疎外においても、感受性を回復させることはできなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度PI3K/Akt/mTORシグナリングと、PRLR/STAT5/PIM1シグナリングの相互依存的な関係を探索し、前立腺癌細胞株においてドセタキセルの投与によりPI3K/Akt/mTORシグナリングが活性化し、ドセタキセル耐性となること、PRLR/STAT5/PIM1シグナリングの疎外によりドセタキセル感受性を回復させることを明らかにした。本年度さらなる検討を重ねていく予定である。

Strategy for Future Research Activity

申請者は以下3点を検討項目とした。
1. 前立腺癌細胞内におけるPRLR/STAT5/PIM1発現量の解析
2. 前立腺癌微小環境におけるPRLR/STAT5/PIM1シグナリングとAR axis, PI3K/Akt/mTORaxisとの相互依存的なフィードバック機構の解明
3. 相互依存的シグナリング機構をターゲットとした新規治療戦略の確立
昨年度に引き続き、前立腺癌細胞株におけるPI3K/Akt/mTORシグナリングと、PRLR/STAT5/PIM1シグナリングの相互依存的な関係を探索するとともに、ヒト臨床検体、動物実験においても相互依存的なシグナリング制御機構につき検討していく予定である。

  • Research Products

    (4 results)

All 2016

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Should We Try Antiandrogen Withdrawal in Castration-Resistant Prostate Cancer Patients? Insights From a Retrospective Study.2016

    • Author(s)
      Hongo H, Kosaka T, Mizuno R, Ezaki T, Matsumoto K, Morita S, Shinoda K, Shinojima T, Kikuchi E, Miyajima A, Oya M.
    • Journal Title

      Clinical Genitourinary Cancer

      Volume: Epub ahead of print Pages: in printing

    • DOI

      10.1016/j.clgc.2016.02.014.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Spontaneous Regression of Epstein-Barr Virus-Positive Primary Diffuse Large Cell B-Cell Lymphoma of the Urinary Bladder After the Cessation of Enzalutamide.2016

    • Author(s)
      Ogihara K, Kosaka T, Kikuchi E, Hongo H, Mikami S, Oya M.
    • Journal Title

      Clinical Genitourinary Cancer

      Volume: 14 Pages: 215-8

    • DOI

      10.1016/j.clgc.2015.12.028

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 転移性去勢抵抗性前立腺癌の遺伝子発現プロファイルに着目したリプログラミング候補薬剤のスクリーニング2016

    • Author(s)
      本郷周、小坂威雄、大家基嗣
    • Organizer
      第20回日本がん分子標的治療学会
    • Place of Presentation
      別府国際コンベンションセンター (大分県別府市)
    • Year and Date
      2016-05-31 – 2016-05-31
  • [Presentation] Bioinformatic analysis utilizing the androgenic suppressive effect identified promising candidate drugs for reprogramming docetaxel-resistant castration-resistant prostate cancer2016

    • Author(s)
      Hiroshi Hongo, Takeo Kosaka, Yota Yasumizu, Yasumasa Miyazaki, Eiji Kikuchi, Akira Miyajima, Mototsugu Oya
    • Organizer
      AUA annual meeting
    • Place of Presentation
      アメリカ合衆国、サンディエゴ
    • Year and Date
      2016-05-10 – 2016-05-10
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2017-01-06  

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