Adoptive Immunotherapy using the Lymphocytes transduced with Chmeric Antigen Receptor against Salivary Gland Tumor

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K20181
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 國井 直樹 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (00456047)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: がん免疫療法 / 免疫細胞療法 / キメラ抗原受容体 / NKT細胞 / 唾液腺がん

Outline of Annual Research Achievements

がんに対する免疫療法を「液性免疫」と「細胞性免疫」に大別すると、後者については免疫チェックポイント阻害薬に代表される種々の抗体医薬の臨床応用などその発展は目覚ましい。一方、免疫細胞療法については長らく臨床研究が行われてきたが、これまで目覚ましい発展はなかった。近年、がん特異抗原を認識するT細胞受容体 (TCR) やキメラ抗原受容体 (CAR) をリンパ球に遺伝子導入する技術が開発され、特にCD19を認識するCARを発現したT細胞による非上皮性悪性腫瘍に対する臨床研究では良好な結果が報告されている。しかし、CART細胞による固形がんに対する養子免疫療法については十分な有効性が示されていない。その原因として、適切な治療標的分子（がん細胞のみに強発現していて正常細胞には全く発現していない分子）がないこと、がん組織内部へのCART細胞の浸潤が十分でないこと、がん局所で免疫が抑制されていることなどが挙げられる。
唾液腺がんは比較的稀ながん種であること、病理学的多様性が高いことから抗がん剤の開発が難しく、進行・再発・転移例の治療法は未だ確立しておらず、適切な治療標的に対する有効性の高い新規治療戦略の開発が求められている。
本研究を通じて、ヒト唾液腺がん手術検体の解析からmesothelin (MSLN) が治療標的として極めて有望であることを示した。また、マウス由来抗ヒトMSLN抗体クローンであるSS1から作成したCARをヒトT細胞に遺伝子導入し、抗MSLN CAR発現T細胞を調製、MSLN発現唾液腺細胞株に対する抗腫瘍活性を証明した。さらに、同一個体由来の活性化invariant natural killer T (iNKT) 細胞との共培養によりCART細胞の抗原認識後の活性化が強化され、細胞増殖能も増強して、MSLN発現唾液腺がんに対する抗腫瘍活性が高まることを示した。

Research Products

• [Journal Article] Blockade of programmed death-1/programmed death ligand pathway enhances the antitumor immunity of human invariant natural killer T cells (2016)
  • Author(s): Toshiko Kamata, Akane Suzuki, Naoko Mise, Fumie Ihara, Mariko Takami, Yuji Makita, Atsushi Horinaka, Kazuaki Harada, Naoki Kunii, Shigetoshi Yoshida, Ichiro Yoshino, Toshinori Nakayama, Shinichiro Motohashi
  • Journal Title: Cancer Immunol Immunother Volume: 65 Pages: 1477-1489
  • DOI: 10.1007/s00262-016-1901-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Invariant NKT cells are resistant to circulating CD15+ myeloid‐derived suppressor cells in patients with head and neck cancer (2016)
  • Author(s): Atsushi Horinaka, Daiju Sakurai, Fumie Ihara, Yuji Makita, Naoki Kunii, Shinichiro Motohashi, Toshinori Nakayama, Yoshitaka Okamoto
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 107 Pages: 207-216
  • DOI: 10.1111/cas.12866
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 中咽頭扁平上皮癌に対するセツキシマブ併用放射線治療後に発症した腸管穿孔例 (2016)
  • Author(s): 浜崎佐和子, 國井直樹, 蒔田勇治, 有本昇平, 木谷令, 鈴木猛司, 山崎一樹, 米倉修二, 茶薗英明, 櫻井大樹, 花澤豊行, 岡本美孝
  • Journal Title: 耳鼻咽喉科臨床 Volume: 109 Pages: 803-808
  • DOI: 10.5631/jibirin.109.803
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 甲状腺吸引細胞診(FNAC)後の頸部腫脹3例 (2016)
  • Author(s): 大塚雄一郎, 根本俊光, 國井直樹, 花澤豊行, 岡本美孝
  • Journal Title: 日本耳鼻咽喉科学会会報 Volume: 119 Pages: 1225-1230
  • DOI: 10.3950/jibiinkoka.119.1225
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 中咽頭癌におけるエピゲノム変化とHPV感染の検討 (2016)
  • Author(s): 中川拓也, 松坂恵介, 高根希世子, 福世真樹, 太田聡, 中谷行雄, 國井直樹, 櫻井大樹, 花澤豊行, 岡本美孝, 金田篤志
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] 制御性T細胞の機能的分類と臨床経過との関連 (2016)
  • Author(s): 伊原史英, 櫻井大樹, 本橋新一郎, 國井直樹, 岡本美孝
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] 中下咽頭癌CR例に対するiNKT細胞アジュバント療法の有効性に関するランダム化試験 (2016)
  • Author(s): 國井直樹, 山崎一樹, 茶薗英明, 花澤豊行, 岡本美孝
  • Organizer: 日本口腔咽頭科学会
  • Place of Presentation: 松江テルサ（島根県・松江市）
  • Year and Date: 2016-09-08 – 2016-09-09
• [Presentation] 頭頸部扁平上皮癌患者における制御性T細胞の機能的分画と臨床的意義 (2016)
  • Author(s): 伊原史英, 堀中敦史, 蒔田勇治, 國井直樹, 櫻井大樹, 岡本美孝
  • Organizer: 日本頭頸部癌学会
  • Place of Presentation: ソニックシティ（埼玉県・さいたま市）
  • Year and Date: 2016-06-09 – 2016-06-10