2017 Fiscal Year Research-status Report
CCL3-CCR5ケモカイン経路に着目した網膜変性における新規治療戦略の開発
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15K20288
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
神野 英生 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (60514536)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 加齢黄斑変性 / 網膜色素変性 / マイクログリア / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
加齢黄斑変性や網膜色素変性などの網膜変性疾患は視細胞の細胞死（視細胞死）を生じ失明に直結する難治性疾患である。視細胞死へと至る原因の一つに網膜内の炎症によるものが示唆されており、我々は網膜内炎症をコントロールすることが網膜変性への治療効果を示すかの検討を進めている。今研究においては我々の過去の研究データーにより示された炎症性ケモカインであるCCL3の上昇に着目し、CCL3-CCR5 ケモカイン経路を抑制することが視細胞保護を狙う治療戦略となりうるかを検討している。今研究ではCCL3 お
よびCCL4 の共有レセプターであるChemokine (C-C motif) receptor 5 (CCR5)を抑制し、HIV感染症において臨床使用されているマラビロクを用いてCCL3-CCR5 ケモカイン経路の抑制を試みている。マラビロク投与による網膜変性抑制効果ならびに網膜内マイクログリアおよび骨髄由来マクロファージへの影響を観察するために、遺伝子改変によりマイクログリアに蛍光物質が発現しているCx3cr1GFP/GFPマウスおよび末梢マクロファージに蛍光物質が発現しているCcr2RFP/RFP マウスと網膜変性を自然発症するMertk-/-マウスを配合させてMertk-/-Cx3cr1GFP/+Ccr2RFP/+マウスを作成した。同マウスに対してマラビロク投与を開始し治療効果を検討している。現在の検討項目は、マラビロクの投与開始時期、投与量、投与回数を検討し治療効果にすぐれた投与方法を模索している。また、同時に腹腔内マクロファージを採取し細胞培養を行いin vitroにてマラビロクを投与しマラビロクによる炎症抑制効果について検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
動物実験および細胞培養実験を並行して行っているため実験結果を得るまでに時間がかかる状況である。統計的検討に耐えうる実験結果を得るべく実験を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
Mertk-/-Cx3cr1GFP/+Ccr2RFP/+マウスに対するマラビロク投与を①網膜変性発症前である3週齢より開始、②網膜変性発症後である5週齢より開始、③網膜変性極期である8週齢より開始の3通りで投与実験を行っている。投与期間に関しては①2週間連続投与、②3週間連続投与、③3週間隔日投与を検討している。
in vitroの検討においては腹腔内マクロファージに対し容量を変えたマラビロクを投与し、細胞形態の変化、産生サイトカイン、ケモカイン量を測定しFACS解析を用いてCx3cr1-GFPおよびCcr2-RFPの発現パターンを測定している。
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| Causes of Carryover |
実験計画延長に伴い研究資金を次年度に持ち越した。
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