Overcome the drug resistance of oral cancers with inhibition of transporters in tumor endothelial cells

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K20357
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 秋山 廣輔 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 客員研究員 (10609100)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: がん / 腫瘍血管 / 薬剤耐性

Outline of Annual Research Achievements

がん治療において，抗がん剤に対する薬剤耐性は，がんの再発や予後不良に影響する重大な因子である．本研究では，腫瘍血管を標的とした血管新生阻害療法においても薬剤耐性が生じる問題に対して，腫瘍血管内皮細胞の薬剤耐性関連トランスポーターの発現解析と，それらの阻害による薬剤感受性亢進による治療効果の改善を検討した．はじめに，マウス移植腫瘍からCD31陽性CD45陰性細胞として腫瘍血管内皮細胞を分離・培養し，in vitroで解析した．腫瘍血管内皮細胞の薬剤耐性関連トランスポーターの発現量を，遺伝子レベル（MDR1），タンパクレベル（P-gp）で比較したところ，腫瘍血管内皮細胞は正常血管内皮細胞よりも，薬剤耐性関連トランスポーターの発現が高かった．さらに，臨床検体を用いて，組織免疫染色法によりこれらの薬剤耐性関連分子の発現を検討した．その結果，腫瘍細胞のみならず，腫瘍血管においても薬剤耐性関連トランスポーターの発現が高いことが示された．さらに，それらの発現が抗癌剤治療の有無でも違いがあり，薬剤耐性関連トランスポーターの発現が高いとOverall survivalが下がることがわかってきた．したがって，薬剤耐性関連トランスポーターの発現ががんの予後に関連することが示唆された．そこで，薬剤耐性関連トランスポーターを阻害すると治療効果が改善されるかどうか，担癌マウスに抗がん剤単独投与，もしくは抗がん剤と薬剤耐性トランスポーター阻害剤との併用投与を行い，比較検討した．薬剤耐性トランスポーター阻害剤との併用投与により，抗癌剤単独投与よりも抗腫瘍効果が得られ，腫瘍径の減少，血管数の減少が観察された．以上より，腫瘍血管の薬剤耐性関連トランスポーターの発現ががんの予後に関連すること，それらの阻害が治療効果を改善することが示唆された．

Research Products

• [Journal Article] Tumor endothelial cells express high pentraxin 3 levels. (2016)
  • Author(s): Hida K., Maishi N., Kawamoto T., Akiyama K., Ohga N., Hida Y., Yamada K., Hojo T., Kikuchi H., Sato M., Torii C., Shinohara N., Shindoh M.
  • Journal Title: Pathol Int. Volume: 66(12) Pages: 687-694
  • DOI: 10.1111/pin.12474
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Comparison of characteristics of mouse immortalized normal endothelial cells, MS1 and primary cultured endothelial cells. (2016)
  • Author(s): Hida K., Maishi N., Torii C., Yanagiya M., Annan Akuba-Muhyia Dorcas., Morimoto M., Alam Mohammad Towfik
  • Journal Title: Hokkaido J. Dent. Sci. Volume: 37 Pages: 40-48
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Tumour endothelial cells in high metastatic tumours promote metastasis via epigenetic dysregulation of biglycan. (2016)
  • Author(s): 4.Maishi N., Ohba Y., Akiyama K., Ohga N., Hamada J., Nagao-Kitamoto H., Mohammad Towfik Alam, Yamamoto K., Kawamoto T., Inoue N., Taketomi A., Shindoh M., Hida Y., Hida K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 6 Pages: 28039
  • DOI: 10.1038/srep28039
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] P-glycoprotein expression dynamics in tumor blood vessels of urothelial carcinoma during chemotherapy (2016)
  • Author(s): 菊地 央，間石奈湖，秋山廣輔，森本真弘，柳谷美沙，土屋邦彦，安部崇重，樋田泰浩，原林 透，飴田 要，柏木 明，田中伸哉，松野吉宏，篠原信雄，樋田京子
  • Organizer: 第24回日本血管生物医学会学術集会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール（長崎市）
  • Year and Date: 2016-12-10
• [Presentation] Tumor endothelial cells acquire drug resistance by exosomal-miR derived from high metastatic tumor (2016)
  • Author(s): Hida K., Torii C., Maishi N., Morimoto M., Akiyama K., Kawamoto T., Minami T., Yoshioka Y., Mohammad Towfik Alam, Shindoh M., Hida Y., Ochiya T
  • Organizer: The 19th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: Sheraton Boston Hotel (USA)
  • Year and Date: 2016-11-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Tumor endothelial cells in high metastatic tumors promote metastasis via biglycan (2016)
  • Author(s): Maishi N., Ohba Y., Akiyama K., Ohga N., Hamada J., Nagao-Kitamoto H., Mohammad Towfik Alam, Shindoh M., Hida Y. Hida K.
  • Organizer: The 19th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: Sheraton Boston Hotel (USA)
  • Year and Date: 2016-11-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] P-glycoprotein expression dynamics in tumor blood vessels of urothelial carcinoma during chemotherapy (2016)
  • Author(s): Kikuchi H., Maishi N., Akiyama K., Morimoto M., Yanagiya M., Miyajima N., Tuchiya K., Maruyama S., Abe T., Hida Y., Harabayashi T., Ameda K., Matsumoto R., Kashiwagi A., Demura T., Tsuda M., Tanaka S., Matsuno Y., Shinohara N., Hida K.
  • Organizer: The 19th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: Sheraton Boston Hotel (USA)
  • Year and Date: 2016-11-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 抗癌剤治療前後の尿路上皮癌における腫瘍血管内皮のP-glycoprotein発現変化 (2016)
  • Author(s): 菊地 央，間石奈湖，秋山廣輔，森本真弘，柳谷美沙，宮島直人，土屋邦彦，丸山 覚，安部崇重，樋田泰浩，原林 透，飴田 要，松本隆児，柏木 明，出村孝義，津田真寿美，田中伸哉，松野吉宏，篠原信雄，樋田京子
  • Organizer: 第49回北海道病理談話会
  • Place of Presentation: 北海道大学（札幌市）
  • Year and Date: 2016-10-15
• [Presentation] 高転移性腫瘍miRによる血管内皮におけるIL-6を介した薬剤耐性誘導 (2016)
  • Author(s): 間石奈湖，鳥居ちさほ，川本泰輔，秋山廣輔，吉岡祐亮，落谷孝広，柳谷美沙，森本真弘，菊地 央，鄭 漢忠，北川善政，進藤正信，樋田泰浩，樋田京子
  • Organizer: 第49回北海道病理談話会
  • Place of Presentation: 北海道大学（札幌市）
  • Year and Date: 2016-10-15
• [Presentation] 高転移性腫瘍miRによる血管内皮におけるIL-6を介した薬剤耐性誘導 (2016)
  • Author(s): 森本真弘，鳥居ちさほ，秋山廣輔，川本泰輔，間石奈湖，鄭漢忠，北川善政，進藤正信，樋田泰浩，樋田京子
  • Organizer: 第8回日本RNA-i研究会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル広島（広島市）
  • Year and Date: 2016-09-02
• [Presentation] 抗癌剤治療前後の尿路上皮癌における腫瘍血管内皮のP-glycoprotein発現変化 (2016)
  • Author(s): 菊地 央，間石奈湖，秋山廣輔，樋田京子
  • Organizer: 第25回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 米子コンベンションセンター（米子市）
  • Year and Date: 2016-07-21
• [Presentation] 腫瘍血管内皮細胞によるbiglycanの分泌を介したがんの転移促進 (2016)
  • Author(s): 間石奈湖，秋山廣輔，大賀則孝，浜田淳一，樋田京子
  • Organizer: 第25回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 米子コンベンションセンター（米子市）
  • Year and Date: 2016-07-21
• [Remarks] 北海道大学 遺伝子病制御研究所 フロンティア研究ユニット 血管生物学研究室ホームページ
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/vascular-biology/