Elucidation of the cancer progression through the a5b3 integrin pathway for establishment of a noval treatment for tumor growth

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K20502
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 皆川 康之 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (30639787)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: α5β3インテグリン / Angiopietin-like3 / 口腔扁平上皮癌

Outline of Annual Research Achievements

インテグリンは癌細胞の転移に関与していると既に報告されている重要な接着因子である。本研究に先立ち、口腔癌細胞株2種に対するmicroarray解析を行い、ⅰ)口腔癌細胞において発現増強している遺伝子群の中で、最も発現増強しているインテグリンの構成ドメインはα5とβ3であることを明らかにした。ⅱ) α5β3タイプのインテグリンに作用する遺伝子群の中でもっとも発現増強している遺伝子がAngiopietin-like3(ANGPTL3)遺伝子であることを明らかにした。
(1) shANGPTL3移植マウスでは、shMock移植マウスと比較して腫瘍増殖が有意に低下したほか、遠隔転移率の低下を確認した。
(2) microarray解析を用いると、ANGPTLの抑制に伴い、Cav-1、Grb2、SOS、ERK、ITGAなどのインテグリン経路関連遺伝子に発現変動がみられることがわかった。また、ANGPTL3の抑制に伴い、BAMBI、CYP1A1、ID3,CYP1B1、ALPP、IF127、KLK5、AREG、HTRA1、TXNIP、IRX1といった遺伝子群に発現変動を認めた。
さらに、ANGPTL3遺伝子は口腔癌由来細胞株、口腔癌臨床サンプルにおいて発現増強しており、その発現を抑制した形質転換細胞株を用いた検証から、特に原発腫瘍の増殖能に強く影響を及ぼすことが示唆された。さらに、ANGPTL3の抑制に伴い、様々なインテグリン関連遺伝子、ターゲット遺伝子が影響を受けることが確認され、α5β3タイプインテグリン、特にANGPTL3の制御により、口腔癌の進展を制御する可能性が示された。この結果から、本研究はANGPTL3を分子標的とした新たな分子標的治療の礎となると考えられ、今後の臨床応用の際に有益なデータになると思われた。