Study of the mechanism of electrophile signaling regulation by reactive persulfide species

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K20855
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 笠松 真吾 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (80738807)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 活性イオウ分子 / 親電子シグナル制御 / 酸化ストレス / 8-ニトロ-cGMP / メチル水銀

Outline of Annual Research Achievements

メチル水銀（MeHg）は強力な神経毒性を示す外因性親電子物質であり、酸化ストレス誘導を介した神経毒性を示すことが報告されているが、その毒性発現機構には未だ不明な点が多く残されている。本研究では、MeHgの化学特性に注目し、システインパースルフィドをはじめとした活性イオウ分子種による細胞内親電子シグナルの制御の観点からその毒性発現の分子機構を解明することを目指している。昨年度までの研究において、MeHg曝露培養細胞およびMeHg投与マウス脳組織における内因性の親電子性シグナル分子である8-ニトロ-cGMPおよび活性イオウ分子種の細胞内動態解析を行い、MeHg曝露による活性イオウ分子の低下と8-ニトロ-cGMPシグナル経路の異常な活性化が、MeHgの神経毒性発現に深く関わることを明らかにした。さらに、生体内の新規活性イオウ分子産生系としてシステイン-tRNA合成酵素（CARS）を同定した。本年度は、活性イオウ分子を介する細胞内親電子シグナル制御機構をさらに精緻に解明するために、CARSによるパースルフィド産生とその役割についての解析を行った。マウスおよびヒトCARSおよびそれらの各種変異体の解析により、CARSが細胞内における活性イオウ分子産生の大部分を担っていることが分かった。さらに、CARSは様々な細胞内タンパク質のポリサルファ化に関わることも明らかになった。タンパク質ポリサルファ化はシステインチオール基を酸化から保護することにより、タンパク質の構造や活性の維持に働いていると考えられる。これらのことから、CARSが産生する活性イオウ分子は、MeHgなどの外因性親電子物質による毒性発現の制御や8-ニトロ-cGMPなどの細胞内親電子シグナルの制御に関わることが示唆された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Institute of Oncology(Hungary)
  • Country Name: Hungary
  • Counterpart Institution: National Institute of Oncology
• [Int'l Joint Research] University of Southampton(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: University of Southampton
• [Int'l Joint Research] Sonoma State University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Sonoma State University
• [Journal Article] Involvement of nitric oxide/reactive oxygen species signaling via 8-nitro-cGMP formation in 1-methyl-4-phenylpyridinium ion-induced neurotoxicity in PC12 cells and rat cerebellar granule neurons (2018)
  • Author(s): Masuda K, Tsutsuki H, Kasamatsu S, Ida T, Takata T, Sugiura K, Nishida M, Watanabe Y, Sawa T, Akaike T, Ihara H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 495 Pages: 2165～2170
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.088
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Redox regulation of electrophilic signaling by reactive persulfides in cardiac cells (2017)
  • Author(s): Nishida M, Nishimura A, Matsunaga T, Motohashi H, Kasamatsu S, Akaike T.
  • Journal Title: Free Radic Biol Med Volume: 109 Pages: 132～140
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exposure to electrophiles impairs reactive persulfide-dependent redox signaling in neuronal cells (2017)
  • Author(s): Ihara H, Kasamatsu S, Kitamura A, Nishimura A, Tsutsuki H, Ida T, Ishizaki K, Toyama T, Yoshida E, Abdul Hamid H, Jung M, Matsunaga T, Fujii S, Sawa T, Nishida M, Kumagai Y, Akaike T.
  • Journal Title: Chem Res Toxicol Volume: 30 Pages: 1673～1684
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.7b00120
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics (2017)
  • Author(s): Akaike T, Ida T, Wei FY, Nishida M, Kumagai Y, Alam MM, Ihara H, Sawa T, Matsunaga T, Kasamatsu S, Nishimura A, Morita M, Tomizawa K, Nishimura A, Watanabe S, Inaba K, Shima H, Tanuma N, Jung M, Fujii S, Watanabe Y, Ohmuraya M, Nagy P, Feelisch M, Fukuto JM, Motohashi H.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 8 Pages: 1177
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01311-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] アルコールデヒドロゲナーゼ5によるホルムアルデヒド代謝機構とタンパク質ポリスルフィド化による制御 (2018)
  • Author(s): 藤井重元、笠松慎吾、Md. Morshedul Alam、井田智章、守田匡伸、居原 秀、西村 明、松永哲郎、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 第17回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] アルコールデヒドロゲナーゼ5の酵素活性制御におけるタンパク質ポリスルフィド化機能 (2017)
  • Author(s): 井田智章、笠松真吾、Md. Morshedul Alam、守田匡伸、居原 秀、西村 明、松永哲郎、藤井重元、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 第17回日本NO学会学術集会
• [Presentation] 硫化水素代謝酵素Sqrdlの生体における機能解析 (2017)
  • Author(s): 守田匡伸、南嶋洋司、井田智章、松永哲郎、笠松真吾、西村 明、藤井重元、市瀬 史、赤池孝章.
  • Organizer: 第17回日本NO学会学術集会
• [Presentation] 酵母におけるシステインパースルフィド合成経路と生理的役割の解明 (2017)
  • Author(s): 西村 明、那須野 亮、松永哲郎、井田智章、笠松真吾、守田匡伸、藤井重元、高木博史、赤池孝章.
  • Organizer: 第17回日本NO学会学術集会
• [Presentation] 種横断的システインパースルフィド産生酵素：Cysteinyl-tRNA synthetase (2017)
  • Author(s): 西村 明、井田智章、赤司壮一郎、守田匡伸、松永哲郎、笠松真吾、藤井重元、赤池孝章.
  • Organizer: 2017年度生理学研究所研究会「オルガネラダイナミクスの新規制御機構とその病態生理」
• [Presentation] 8-ニトロ-cGMPとタンパク質poly-S-グアニル化を介した親電子シグナル制御 (2017)
  • Author(s): 赤司壮一郎、笠松真吾、ジョン ミンギョン、松永哲郎、井田智章、藤井重元、澤 智裕、熊谷嘉人、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 2017年度生理学研究所研究会「オルガネラダイナミクスの新規制御機構とその病態生理」
• [Presentation] Sulfide Quinone reductase (SQR) 欠損マウスの作製とイオウ代謝解析 (2017)
  • Author(s): 守田匡伸、松永哲郎、井田智章、西村 明、笠松真吾、藤井重元、赤池孝章.
  • Organizer: 2017年度生理学研究所研究会「オルガネラダイナミクスの新規制御機構とその病態生理」
• [Presentation] 酵母におけるシステインパースルフィド合成経路とその生理的役割の解明 (2017)
  • Author(s): 西村 明、那須野 亮、松永哲郎、井田智章、笠松真吾、守田匡伸、藤井重元、高木博史、赤池孝章.
  • Organizer: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [Presentation] アルコールデヒドロゲナーゼ5タンパク質ポリスルフィド化の酵素活性制御機能 (2017)
  • Author(s): Jung Minkyung、西村 明、笠松真吾、Md. Morshedul Alam、井田智章、松永哲郎、藤井重元、居原 秀、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [Presentation] 硫化水素代謝酵素sulfide quinone reductaseの生体における機能解析 (2017)
  • Author(s): 守田匡伸、松永哲郎、井田智章、西村 明、笠松真吾、藤井重元、赤池孝章.
  • Organizer: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [Presentation] ニトロソグルタチオン還元酵素（GSNOR）選択的欠損マウスの開発 (2017)
  • Author(s): 松永哲郎、西村 明、笠松真吾、Md. Morshedul Alam、井田智章、守田匡伸、居原 秀、藤井重元、下田 翔、西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] Reactive persulfide-dependent redox signaling in neuronal cells and its impairment by exposure to electrophiles (2017)
  • Author(s): Shigemoto Fujii, Hideshi Ihara, Shingo Kasamatsu, Akira Nishimura, Tomoaki Ida, Motohiro Nishida, Yoshito Kumagai, Takaaki Akaike.
  • Organizer: 8th Joint Meeting of Society for Free Radical Research Australasia and Japan with International Symposium on Coenzyme Q10
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科 環境医学分野教室ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp