2017 Fiscal Year Annual Research Report
In vivo suppression of apoptosis signaling using mRNA therapeutics for the treatment of ischemic diseases
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15K20962
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
内田 智士 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 特任助教 (20710726)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | mRNA医薬 / 遺伝子治療 / 虚血性疾患 / アポトーシス / 高分子ミセル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アポトーシスの亢進は、虚血性疾患、神経変性疾患等、様々な疾患に関わっている。アポトーシスを制御する方法として、遺伝子医薬は効果の持続性があり、有力な手法である。一方、DNAを用いて抗アポトーシス因子を導入すると、ホスト細胞ゲノムヘ偶発的に挿入され、その発現が制御不能になり、ホスト細胞ががん化する危険性があるため、この手法の臨床応用は非現実的である。それに対して、我々はそのような危険性のないmRNAを用いて、抗アポトーシス因子を導入する手法を着想した。一方で、mRNAは、生体内で速やかに酵素分解を受けてしまうほか、免疫原性があることが問題であったが、表面がポリエチレングリコール(PEG)で覆われた高分子ミセルを用いることでこれらの問題は回避された。実際に、静水圧を利用したハイドロダイナミクス法にてmRNAの投与を行ったところ、最適化した高分子ミセルを用いることで1週間にわたる効率的なレポーター遺伝子の発現が観察された。
次に、マウス後肢虚血モデルに対して、Aktの恒常活性型変異体myr-Aktを発現するmRNAの投与を試みた。投与後の後肢の血流を超音波ドップラー法にて評価したところ、治療群で未治療群と比べて投与1, 7日後において有意な血流の改善効果を認めた。したがって、本戦略のproof of conceptを得ることができた。
今後、この戦略の臨床応用を目指すにあたって、投与方法の最適化が必要となる。今回用いたハイドロダイナミクス法は優れたmRNA導入効率を示すものの侵襲的である。そこで、静脈内投与による全身投与等、簡便かつ非侵襲的な手法が必要となる。その場合、投与した高分子ミセルが標的組織に到達するまでの間、血液中で安定化させなければならない。これに対して、複数の全身投与型高分子ミセルの開発に成功した。今後これらの新規高分子ミセルを用いた治療実験を行う予定である。
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