PARP阻害剤併用による小細胞肺癌薬剤耐性の克服

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K21185
• Research Institution: National Hospital Organization Nagoya Medical Center
• Principal Investigator: 南 大輔 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, その他 (80727470)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 肺小細胞癌 / 耐性克服 / PARP阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

小細胞肺癌（SCLC）細胞株である当教室で樹立されたSBC-3、およびそのシスプラチン（殺細胞性抗癌剤）耐性株であるSBC-3/CDDP（Cancer Sci.2013;104:78-84）を用いて、シスプラチン、PARP阻害剤（オラパリブ）単剤投与の効果ならびにシスプラチン、オラパリブ併用投与の効果を検討した。まず、各薬剤における細胞増殖抑制効果をMTTアッセイ法により算出し、併用効果はcombination indexで評価した。SBC-3における5日間の薬剤持続曝露における50％増殖抑制濃度（IC50）値は、シスプラチン0.97±0.68μM、オラパリブ22.27±5.30μMであり、SBC-3/CDDPにおけるIC50値はシスプラチン5.20±0.79μM、オラパリブ9.80±4.20μMであった。combination indexを用いた評価では、SBC-3/CDDPではオラパリブとシスプラチンの併用療法は相乗効果、SBC-3では拮抗効果が認められた。免疫ブロット法によるPARP1発現を評価したところ、SBC-3/CDDPは親株よりも低下していた。以上より、シスプラチン耐性小細胞肺癌においては、オラパリブを併用することによりシスプラチン耐性打破の可能性が示唆された。その一方、これまでの報告（Cancer Discov 2012:2(9):798-811、Cancer Res 2013:73(7):2271-80）とは異なり、当施設で作製されたシスプラチン耐性株であるSBC-3/CDDPではPARP1の高発現は認められなかった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

in vitroにおける検討を繰り返し行ったことにより、当初予定していた皮下腫瘍マウスモデルおよびpatient-derived xenograftモデルなどのin vivoの実験を行うことができなかった。

Strategy for Future Research Activity

in vivoによる追加検討（皮下腫瘍マウスモデルおよびpatient-derived xenograftモデル）ならびに、細胞株および臨床検体を用いての次世代シークエンサーによる網羅的癌遺伝子解析、薬剤耐性機構の検討を行う予定としている。

Causes of Carryover

in vitroにおける慎重な検討を繰り返し行ったことにより、当初予定していた皮下腫瘍マウスモデルおよびpatient-derived xenograftモデルなどのin vivoによる検討を行うことができなかった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

in vivoによる追加検討（皮下腫瘍マウスモデルおよびpatient-derived xenograftモデル）ならびに、細胞株および臨床検体を用いての次世代シークエンサーによる網羅的癌遺伝子解析、薬剤耐性機構の検討を行う予定としている。