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2016 Fiscal Year Research-status Report

膵β細胞脱分化機構解明に基づく糖尿病治療の研究

Research Project

Project/Area Number 15K21198
Research InstitutionYamaguchi University

Principal Investigator

椎木 幾久子 (阿望幾久子)  山口大学, 医学部, 助教(寄附講座等) (60609692)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords糖尿病 / 膵β細胞不全 / 脱分化 / WFS1
Outline of Annual Research Achievements

膵β細胞障害は糖尿病の重要な成因である。若年発症の糖尿病を主徴とするWolfram症候群のモデル動物Wfs1欠損マウスでは、進行性にβ細胞が減少し、高血糖を来す。このモデルマウスでは、β細胞の増殖障害やアポトーシスの有意な亢進は認められなかった一方で、インスリン陽性細胞が減少した時期においても、膵島細胞量は保持されており、膵ホルモン陰性内分泌細胞として存在していた。さらに、Wfs1欠損β細胞では、高血糖発症前よりMafA発現が著しく低下し、内分泌前駆細胞マーカーであるNeurogenin3の出現を認めた。さらにLineage tracing法にてβ細胞をYFPで永久標識し運命追跡を実施したところ、Wfs1欠損膵島では、インスリン脱顆粒または消失したYFP陽性β細胞が増加し、グルカゴンを有するYFP陽性β細胞まで出現した。これらの結果から、Wfs1欠損マウスではβ細胞は脱分化し膵内分泌前駆様細胞に変容しており、そのことがβ細胞減少の一因となる可能性が推測された。さらには、その一部はα細胞へ運命転換することが示唆された。
一方、Wfs1欠損マウスに過食・肥満を来すAgouti変異(Ay/a)を導入(Wfs1-/-Ay/aマウス)すると高血糖の進展およびβ細胞の消失が加速する。本マウスに対してSGLT2阻害剤を投与し、β細胞非依存的に高血糖を是正すると、インスリン陽性細胞量は回復しグルカゴン陽性細胞の増加が抑制された。しかし、MafA及びNeurogenin 3の発現変化には影響がなく、グルコース応答性インスリン分泌も回復しなかった。以上の結果から、病態進展には高血糖の関与が示唆されるものの、β細胞脱分化は高血糖とは独立した現象であり、β細胞脱分化とWfs1機能異常のより直接的な関連が推察される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画に沿ってほぼ順調に遂行している。
現在までに、Wfs1欠損によるβ細胞消失の原因としてβ細胞脱分化および高血糖の意義を明らかにした。次の課題であるβ細胞の脱分化機構の解明のために必要なマウスや試薬の準備等は整っており、既に解析を進めているところである。

Strategy for Future Research Activity

Wfs1欠損マウスで認められたβ細胞の脱分化には、Wfs1欠損による細胞内ストレスの亢進が関与している可能性を想定し、実験を進める。その中でストレス応答分子であるTxnipの役割について解明を進める。Wfs1;Txnip二重欠損マウスにおいてもβ細胞の運命追跡を行い、β細胞脱分化に対するTxnip欠損の影響を検討する。また、Txnipはエネルギー代謝制御への関与が報告されていることからも、Txnipを介したβ細胞運命の制御機構について細胞内エネルギー代謝機能の変化に着目し、マウス膵島のメタボローム解析を組み合わせて解析を行う。

Causes of Carryover

分子生物試薬などの物品購入や組織標本作成外注が予定より少なかったため、その分の使用予定額が次年度使用額として生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

当初より計画していた解析に加え、さらに研究を発展させるため、マウス膵島のメタボローム解析の必要性が生じた。これらに次年度使用額と次年度請求する助成金を使用する。

  • Research Products

    (5 results)

All 2017 2016

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Interorgan Crosstalk Contributing to β-cell Dysfunction2017

    • Author(s)
      Katsuya Tanabe, Kikuko Amo-Shiinoki, Masayuki Hatanaka, Yukio Tanizawa
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Research

      Volume: 2017 Pages: 1-8

    • DOI

      10.1155/2017/3605178

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Wolfram症候群モデルマウスでは膵β細胞脱分化を来す2016

    • Author(s)
      椎木幾久子、田部勝也、幡中雅行、谷澤幸生
    • Organizer
      第66回日本体質医学会総会
    • Place of Presentation
      和歌山県JAビル(和歌山県、和歌山市)
    • Year and Date
      2016-09-03 – 2016-09-04
  • [Presentation] Beta cell dedifferentiation plays a central role in beta cell failure in a model of Wolfram syndrome2016

    • Author(s)
      Kikuko Shiinoki, Katsuya Tanabe, Masayuki Hatanaka, Manabu Kondo, Yukio Tanizawa
    • Organizer
      American Diabetes Association, 76th Scientific Sessions
    • Place of Presentation
      New Orleans, Louisiana, USA
    • Year and Date
      2016-06-10 – 2016-06-14
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Wfs1欠損マウスにおける膵β細胞脱分化とその意義の解明2016

    • Author(s)
      椎木幾久子、田部勝也、幡中雅行、近藤学、谷澤幸生
    • Organizer
      第59回日本糖尿病学会学術集会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都府、京都市)
    • Year and Date
      2016-05-19 – 2016-05-21
  • [Book] 内分泌・糖尿病・代謝内科2017

    • Author(s)
      椎木幾久子、田部勝也、谷澤幸生
    • Total Pages
      174 (170-174)
    • Publisher
      科学評論社

URL: 

Published: 2018-01-16  

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