肺高血圧症における新規ドーパ受容体GPR143の機能解析

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K21271
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 古賀 資和 横浜市立大学, 医学部, 助教 (00637233)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: GPR143 / DOPA / 肺高血圧

Outline of Annual Research Achievements

これまで、中枢神経系においてのみ、その特異的な効果がみとめられていた、L-DOPAについて末梢臓器である肺、しかも肺血管に焦点を当て、その生理学的な機能、そしてその病態時おける変化を解析したところ、L-DOPAは摘出肺血管におけるフェニレフリン誘発肺血管収縮を増強することがわかった。この作用は、同程度の濃度のドパミン単独での収縮では説明できない。加えて、フェニレフリン以外の血管収縮薬としてもちいたセロトニン、プロスタグランジン、エンドセリンではL-DOPAによる増強作用は認められなかった。
さらに、肺血管病変を誘発するモノクロタリン投与モデルを用いて、同様の解析を行ったところ、投与後早期の段階で、その増強機能が失われることがわかった。さらに、免疫組織学によるGPR143の発現解析では、GPR143は血管内皮、血管平滑筋、肺胞上皮など、肺に幅広く存在し、病気の進行により、発言が減少する傾向があることがわかった。これら、GPR143の発現変動は、免疫組織化学だけでなく、定量的逆転写PCR法による検証でも同様の傾向が認められた。一方で、肺血管の収縮に関わるアドレナリンα1受容体のmRNA発現変動には大きな変化が認められなかった。このことから、血管収縮に大きな役割を持つアドレナリン受容体を介したシグナルを増強するL-DOPAが血管収縮に関与していることは、病態の解明や、治療法の解明に寄与することが予想される。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

肺血管の収縮機構におけるDOPAの修飾作用が見出され、それアドレナリン受容体選択的であることが明らかになったため、その後の治療や、in vivoでの検証に進む前に成果の報告を行いたいと考えたため、より詳細な検証に移ってしまったので、進捗が滞っていると考えている。

Strategy for Future Research Activity

病態における重要性に先立ち、新規発見をまとめるとともに、肺血管の調節機構におけるL-DOPAの役割の解明することを優先課題とすることにする。そのためには学内の研究協力者である麻酔科学の協力を積極的に仰ぎ、当初の計画へ追いつくための方策を考えたい。

Causes of Carryover

初年度に購入予定だった装置をほかの研究室から借用することができたため、初年度に大きな余剰がみられた。研究が順調に進んだものの、初年度の余剰を使い切ることは難しかった。また、個体を使う実験から、肺血管を使い、収縮機構を評価する実験にシフトしたため、必要な資材が変化したことも、理由として考えられる。

Expenditure Plan for Carryover Budget

学会報告や、論文作成などに当てていた予算は今年度執行することで、成果の報告を行い、肺血管収縮機構におけるL-DOPAの役割を報告できるように、研究を進めることにする。