2017 Fiscal Year Annual Research Report
Biosynthesis of illegal drug metabolites using heterologous expression system of drug metabolizing enzymes in yeast
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15K21275
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| Research Institution | Toyama Prefectural University |
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Principal Investigator |
西川 美宇 富山県立大学, 工学部, 研究員 (90749805)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 薬物代謝 / 指定薬物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、危険ドラッグなどの指定薬物の浸透・拡大が社会問題となっている。指定薬物は基本骨格を元にして種々の誘導体が作られるため、誘導体を含めた包括指定などの対応で規制を強化しているが、新たな誘導体が合成され、十分な抑止力とはなっていない。また、検挙の際には被験者からの薬物検出が必要であるが、通常これらの薬物は体内で種々の薬物代謝酵素により代謝物へと変換されるため、鑑定作業時の分析に代謝物標準品が必要となる。本研究では、指定薬物鑑定の迅速化を目指して、ヒトの薬物代謝酵素を発現させた遺伝子組換え酵母を用いた指定薬物代謝物調製を試みた。
申請者は既に、代表的な薬物代謝酵素であるCYP（19種）、UGT（35種）、SULT（5分種）、COMT(2種)などの発現酵母を使って様々な医薬品代謝物の調製に成功しているが、指定薬物代謝に重要なMAO（2種）およびFMO（3種）の発現酵母を新たに構築した。昨今の法規制で指定薬物研究用試薬の市販品入手が困難となったため、研究協力者から譲渡された麻薬指定化合物であるMDMA(俗称エクスタシー) を用いた代謝物調製を試みた。MDMAはCYPやCOMT、UGTにより多段階に代謝されるが、CYP発現酵母を用いた初段階反応が進まず、代謝物を調製することは不可能であった。類縁体であるMDAを用いて同様に代謝物の調製を試みたが、代謝活性は認められなかった。化合物の酵母菌体内への透過性に問題があると考え、酵母発現系から酵素画分を取得して同様に代謝反応を試みたが、代謝物を調製することは困難であった。今後は、入手可能な市販品をモデル化合物としてMAOやFMOも含めた基質化合物の代謝解析を行うことで、指定薬物代謝のシュミレーションモデルを確立する予定である。
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