2016 Fiscal Year Annual Research Report
Functional analysis of non-proteolytic calpain to the skeletal muscle development via RhoA activity
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15K21367
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
礪波 一夫 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (70511393)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | カルパイン / 低分子量Gタンパク質 / 筋分化 / 骨格筋 / 細胞骨格 / アクチン / 動脈硬化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
先ず期間全体を通して、CAPN6の骨格筋分化制御のメカニズムとしてCAPN6による低分子量Gタンパク質RhoAの活性調節が重要であることを示す知見を得た。一方、先行研究で明らかとしていたCAPN6の微小管安定化やGEF-H1の活性制御の機能と骨格筋の分化制御との関連については、野生型マウスとCapn6 KO（ノックアウトマウス）の胎児筋でのアセチル化チューブリンおよびGEF-H1のタンパク質量の比較から、骨格筋分化の進展とは一致する結果が得られなかった。このことから、CAPN6のRhoA活性調節を介した骨格筋の発達抑制は、微小管やGEF-H1の調節とは異なる経路が重要な役割を果たしていることが示唆された。そこで最終年度では、CAPN6の生理機能発現に重要な相互作用タンパク質の探索を行ったが、CAPN6と最もタンパク質の構造的類似性が高いCAPN5が低分子量Gタンパク質の活性調節を介してアクチン骨格を制御（一方の微小管の構築には影響を与えない）していることを示唆するデータが得られ、CAPN6の新しい相互関連分子として着目するに至っている。今後はCAPN6とCAPN5との相互作用や両分子によるプロテオリシスの解析からCAPN6の生理機能発現機構の解析を進めていく予定である。
また、Capn6 KOを用いた昭和大学宮崎拓郎博士との共同研究において、CAPN6がTNF-α刺激によりマクロファージで発現誘導され、LDLの飲作用を阻害することで動脈硬化を増悪させるという病態と直接関連する新規の生理的役割が明らかとなった（昨年度）。また、そのメカニズムとしてエキソン接合部複合体タンパク質CWC22のスプライシング調節を介したRac1の発現阻害が明らかとなり、病態発現においてもCAPN6の低分子量Gタンパク質の調節機能が重要な役割を果たしていることを示す結果が得られた（最終年度）。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Calpain-6 confers atherogenicity to macrophages by dysregulating pre-mRNA splicing.2016
Author(s)
Takuro Miyazaki, Kazuo Tonami, Shoji Hata, Toshihiro Aiuchi, Koji Ohnishi, Xiao-Feng Lei, Joo-ri Kim-Kaneyama, Motohiro Takeya, Hiroyuki Itabe, Hiroyuki Sorimachi, Hiroki Kurihara, and Akira Miyazaki
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Journal Title
The Journal of Clinical Investigation
Volume: 126
Pages: 3417-3432
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 細胞の協調動態の観察とモデリング2017
Author(s)
礪波 一夫, 金井 政宏, 戸澤 英人, 牛島 俊征, 田久保 直子, 内島 泰信, 時弘 哲治, 栗原 裕基
Organizer
生命動態合同シンポジウム2017
Place of Presentation
理化学研究所 生命システム研究センター（大阪府吹田市）
Year and Date
2017-03-17 – 2017-03-18
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[Presentation] Disturbance of pre-mRNA splicing by calpain-6 aggravates macrophage cholesterol deposition in atherosclerotic lesions2016
Author(s)
Takuro Miyazaki, Kazuo Tonami, Shoji Hata, Toshihiro Aiuchi, Koji Ohnishi, Xiao-Feng Lei, Joo-ri Kim-Kaneyama, Motohiro Takeya, Hiroyuki Itabe, Hiroyuki Sorimachi, Hiroki Kurihara and Akira Miyazaki
Organizer
第２４回血管生物医学会学術集会
Place of Presentation
長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
Year and Date
2016-12-09
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[Presentation] Calpain-6 potentiates pro-atherogenic pinocytosis in macrophages2016
Author(s)
Takuro Miyazaki, Kazuo Tonami, Shoji Hata, Toshihiro Aiuchi, Koji Ohnishi, Xiao-Feng Lei, Joo-ri Kim-Kaneyama, Motohiro Takeya, Hiroyuki Itabe, Hiroyuki Sorimachi, Hiroki Kurihara and Akira Miyazaki
Organizer
19th International Vascular Biology Meeting
Place of Presentation
ボストン（U.S.A）
Year and Date
2016-11-01
Int'l Joint Research
