2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new therapy of inflammatory diseases in parenchymal organs by fibrinolytic pathway
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15K21373
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
田代 良彦 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (20636245)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | plasmin / MMP / TNF-α / 骨髄由来細胞 / 急性肝炎 / 線維素溶解系因子 / プラスミン阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
敗血症をはじめとする全身性炎症性疾患において、凝固系の過剰な活性化が組織障害を悪化させる機序が近年報告されているが、各種全身性炎症性疾患における繊維素溶解系（線溶系）の動態とその役割についてはよく分かっていない。
今研究では、Toll like receptor-9 agonist(CpG-ODN 1826)に加え、D-galactosamineをC57BL/6 miceに複数回投与することで、重篤な急性肝炎の病態を誘導するマウスモデルの作成に成功した。そして、その病態形成において、凝固の活性化だけでなく、線溶系の主因子であるplasminの活性化および各種MMPs(matrix metalloproteinase)の活性化が見られることを明らかにした。次に急性肝炎の病態におけるこれらの因子の機能解析を行うため、plasminogen遺伝子欠損マウスおよびMMP-9遺伝子欠損マウスを用いて急性肝炎モデルを作成したところ、これらの遺伝子欠損マウスでは、野生型と比較し、生存率の改善および肝臓の病理所見の改善を認めた。そこで、plasminの活性中心を阻害する新規薬剤YO-2の投与による急性肝炎の病態制御を試みた。YO-2の投与によって、TNF-α・Fas-Lなどの各種炎症性サイトカインの産生およびCCL2などの各種炎症性ケモカインの産生が抑制され、生存率が有意に改善した。またYO-2はplasmin活性阻害を行うことでMMP-9の活性化を阻害しており、その結果各種炎症性細胞の動員および組織浸潤が抑制されていることが明らかになった。
これまで、plasminを始めとする線溶系因子群はフィブリンを溶解する働きとしての側面はよく知られていたが、今回の急性肝炎モデルにおける線溶系の病態解析から、線溶系因子群の活性化が各種炎症性疾患の病態形成に重要な役割を持つことが示唆された
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[Journal Article] Plasminogen activator inhibitor-1 regulates macrophage-dependent postoperative adhesion by enhancing EGF-HER1 signaling in mice.2017
Author(s)
Honjo K, Munakata S, Tashiro Y, Salama Y, Shimazu H, Eiamboonsert S, Dhahri D, Ichimura A, Dan T, Miyata T, Takeda K, Sakamoto K, Hattori K, Heissig B.
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Journal Title
FASEB J.
Volume: 31
Pages: 2625-2637
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pharmacological targeting of plasmin prevents lethality in a murine model of macrophage activation syndrome.2017
Author(s)
Shimazu H, Munakata S, Tashiro Y, Salama Y, Dhahri D, Eiamboonsert S, Ota Y, Onoda H, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Heissig B, Hattori K.
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Journal Title
Blood
Volume: 130
Pages: 59-72
DOI
Peer Reviewed
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