Epigenetic regulation and central sensitization of neuropathic pain exacerbation under chronic stress condition

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K21410
• Research Institution: Nihon University
• Principal Investigator: 片桐 綾乃 日本大学, 歯学部, 助教 (40731899)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 神経障害性疼痛 / 慢性ストレス / 三叉神経 / サテライトグリア / 末梢感作 / 中枢感作 / プロジェクションニューロン

Outline of Annual Research Achievements

前年度の有効な研究結果を基に研究計画を発展させ、舌神経損傷モデル（LNC）ラットを用いて、三叉神経節（TG）における神経‐サテライトグリア細胞（SGC）機能連関への影響因子を解析した。疼痛を誘発する細胞外プリンヌクレオチド、とくにADPをリガンドとするGタンパク質共役型受容体（P2YR）のサブタイプは、TGに存在する。NaiveラットのTGにADPを直接投与すると舌への機械及び熱刺激に対する逃避閾値が低下し、TGでのカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）産生細胞数増加とSGCでの細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）のリン酸化が確認された。一方、LNCラットのTGにP2Y12Rの選択的アンタゴニスト（MRS2395）を投与、またはnaiveラットのTGにADPとMRS2395を同時投与すると、舌への刺激に対する逃避閾値の低下が抑制され、CGRP産生細胞数増加とERKのリン酸化も抑制された。前年度の結果と合わせると、神経障害性疼痛発症時の一次ニューロンにおけるCGRP産生細胞数増加やエピジェネティック変化はSGCでのERKリン酸化と相互作用があり、そのSGCの活性化にはP2Y12Rの関与が重要であることが示唆された。
続いて、二次ニューロン（三叉神経脊髄路核尾側亜核：Vc）でのエピジェネティック制御についても行動薬理学的に検討した。神経損傷モデルラットの大槽内にDNAメチル化転移酵素阻害剤を投与すると逃避閾値低下が有意に抑制された。従って、神経障害性疼痛には末梢神経系のTG、中枢神経系のVcの両者でのエピジェネティック制御が機能していることが推察された。さらに、神経障害性疼痛発症時にVcの投射ニューロンで生じる機能変化について解析中である。
上記データは国際・国内学会にて発表した。また、一部のデータは国際誌に発表した（Saito et al. Exp Neurol 2017）。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Minnesota(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of Minnesota
• [Journal Article] Ascending projections of nociceptive neurons from trigeminal subnucleus caudalis: A population approach. (2017)
  • Author(s): Saito H, Katagiri A, Okada S, Mikuzuki L, Kubo A, Suzuki T, Ohara K, Lee J, Gionhaku N, Iinuma T, Bereiter DA, Iwata K.
  • Journal Title: Experimantal Neurology Volume: 293 Pages: 124-136
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2017.03.024
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 『世界のトップを走る日本のドライアイ最前線』 感覚異常の動物モデルと行動学的評価法 (2017)
  • Author(s): 片桐綾乃，岡田真治，美久月瑠宇，岩田幸一．
  • Journal Title: あたらしい眼科 Volume: Vol. 34 No. 3 Pages: 335-339
• [Journal Article] Oxytocin alleviates orofacial mechanical hypersensitivity associated with infraorbital nerve injury via vasopressin 1A receptors of the rat trigeminal ganglia. (2017)
  • Author(s): Kubo A, Shinoda M, Katagiri A, Takeda M, Suzuki T, Asaka J, Yeomans D, Iwata K.
  • Journal Title: Pain Volume: 158(4) Pages: 649-659
  • DOI: 10.1097/j.pain.0000000000000808.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] ERK phosphorylation in medulla and upper cervical cord neurons projecting to thalamus and parabrachial nucleus in rats (2016)
  • Author(s): Hiroto Saito, Ayano Katagiri, Nobuhito Gionhaku and Koichi Iwata
  • Organizer: 16th International Association for the Study of Pain
  • Place of Presentation: パシィフィコ横浜 （神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-09-26 – 2016-09-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 舌痛発症の末梢神経機構 Neuron-glia interaction in trigeminal ganglion for tangue pain. (2016)
  • Author(s): 片桐 綾乃、 岩田 幸一
  • Organizer: 第21回 日本口腔顔面痛学会
  • Place of Presentation: 神奈川県歯科医師会 （神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-09-24 – 2016-09-25
  • Invited
• [Presentation] 三叉神経脊髄路核および上部頸髄投射ニューロンにおけるExtracellular Signal-regulated Kinaseのリン酸化およびNeurokinin 1発現 (2016)
  • Author(s): 岡田 真治、 斎藤 弘人、 片桐 綾乃、 岩田 幸一
  • Organizer: 第21回 日本口腔顔面痛学会
  • Place of Presentation: 神奈川県歯科医師会 （神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-09-24 – 2016-09-25
• [Presentation] 舌神経損傷後痛に対する三叉神経節CGRP陽性細胞の表現型変化と神経‐グリア機能連関の関与 (2016)
  • Author(s): 美久月 瑠宇、 片桐 綾乃、 豊福 明、 岩田 幸一
  • Organizer: 第21回 日本口腔顔面痛学会
  • Place of Presentation: 神奈川県歯科医師会 （神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-09-24 – 2016-09-25
• [Presentation] ERK phosphorylation of thalamic and parabrachial projection neurons in medulla and upper cervical cord is involved in orofacial nociception in rats (2016)
  • Author(s): Ayano Katagiri , Hiroto Saito and Koichi Iwata
  • Organizer: 第39回 日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシィフィコ横浜 （神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-22