2019 Fiscal Year Annual Research Report
Develop novel therapeutics against KRAS mutant cancer by regulating PI3K and ERK signal(Fostering Joint International Research)
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15KK0303
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
衣斐 寛倫 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, 分野長 (00645145)
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| Project Period (FY) |
2016 – 2019
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| Keywords | KRAS / フィードバック機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度、MEK阻害薬投与後のERKシグナルの再活性化が、アダプタータンパクであるSHP2を標的とすることで抑制されることを見出したが、他のグループより同様の報告が相次いだ。一方これらの報告では、SHP2がERKシグナルの再活性化を抑制するメカニズムについては充分示されなかった。このため、SHP2の活性化機構について詳細な解析を追加した。我々は、KRAS変異肺がんが上皮系マーカー陽性腫瘍と間葉系マーカー陽性腫瘍に分類されることを以前に報告していた。上皮間葉移行に着目してSHP2の機能を解析したところ、SHP2は間葉系マーカー陽性腫瘍では受容体であるFGFR１のアダプタータンパクFRS2と常時結合しており、MEK阻害薬投与後に、SHP2の立体構造が変化することでERKシグナルを活性化することが判明した。KRAS野生型の肺がん細胞株ではFRS2とSHP2の結合は上流であるFGFR1の活性により制御されており、SHP2の機能がKRAS変異の有無により異なることが示唆された。また、上皮型および間葉型の細胞株のいずれにおいても、SHP2とGAB１の結合がERKシグナルの再活性化に重要であることが明らかとなった。現在、SHP2のフォスファターゼとしての機能がGAB1との結合や、MEK阻害薬投与後のERKシグナルの再活性化に与える影響について検討を加えている。また、ERKシグナルの制御について、KRASの下流に位置するBRAF変異腫瘍をモデルに国際共同研究を行った。BRAF変異は、機能によりClass 1～３の三種類に分類される。BRAF変異大腸がんにおけるRASシグナルの必要性について日米5000例を超える症例と患者由来ゼノグラフトモデルを用いた検討を行い、Class 3に分類されるBRAF変異はRASシグナルに依存するため、抗EGFR抗体によるRAS活性の抑制が有効であることを示した。
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| Remarks |
Memorial Sloan Kettering Cancer Centerホームページ
https://www.mskcc.org/
上記における主な海外共同研究者 Neal Rosen博士
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] PTEN loss mediates clinical cross-resistance to CDK4/6 and PI3Kalpha inhibitors in breast cancer.2020
Author(s)
Costa C, Wang Y, Ly A, Hosono Y, Ellen M, Walmsley CS, Huynh T, Healy C, Peterson R, Yanase S, Jakubik CT, Henderson LE, Damon LJ, Timonina D, Sanidas I, Pinto CJ, Mino-Kenudson M, Stone JR, Dyson NJ, Ellisen LW, Bardia A, Ebi H, Benes CH, Engelman JA and Juric D.
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Journal Title
Cancer Discovery
Volume: 10
Pages: 72-85
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Response to Anti-EGFR Therapy in Patients with BRAF non-V600-Mutant Metastatic Colorectal Cancer.2019
Author(s)
20.Yaeger R, Kotani D, Mondaca S, Parikh AR, Bando H, Van Seventer EE, Taniguchi H, Zhao H, Thant CN, de Stanchina E, Rosen N, Corcoran RB, Yoshino T, Yao Z and Ebi H.
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Journal Title
Clinical Cancer Research
Volume: 25
Pages: 7089-7097
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] ADAM17 selectively activates the IL-6 trans-signaling/ERK MAPK axis in KRAS-addicted lung cancer.2019
Author(s)
Saad MI, Alhayyani S, McLeod L, Yu L, Alanazi M, Deswaerte V, Tang K, Jarde T, Smith JA, Prodanovic Z, Tate MD, Balic JJ, Watkins DN, Cain JE, Bozinovski S, Algar E, Kohmoto T, Ebi H, Ferlin W, Garbers C, Ruwanpura S, Sagi I, Rose-John S and Jenkins BJ.
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Journal Title
EMBO Mol Med.
Volume: 11
Pages: pii: e9976
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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