2018 Fiscal Year Research-status Report
スフィンゴシン1-リン酸シグナリングによる癌転移メカニズムの解明（国際共同研究強化）
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15KK0307
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
梶本 武利 神戸大学, 医学研究科, 助教 (00509953)
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| Project Period (FY) |
2016 – 2019
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| Keywords | シグナル伝達 / プロテインキナーゼC / スフィンゴシン１－リン酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本国際共同研究課題では、基課題の最終目標である「スフィンゴシン１-リン酸（S1P）シグナリングによるエクソソームへの積荷ソーティング機構を標的とする癌転移抑制剤の開発」を加速するために、エクソソームへの積荷ソーティングにおけるS1PによるプロテインキナーゼCζ（PKCζ）活性化のメカニズムを明らかにすることを目的としている。
平成３０年度は、「課題２」の「分子構造的アプローチによるS1P-PKCζ相互作用の詳細解明」および「課題３」の「癌の増悪および遠隔転移におけるS1P-PKCζシグナリングの役割の解明」について研究を行った。「分子構造的アプローチによるS1P-PKCζ相互作用の詳細解明」については、昨年度に明らかにしたS1PとPKCζのアミノ酸レベルでの相互作用について、PKCζの活性化調節との関係を検討し、S1Pの結合に必須のアミノ酸がS1PによるPKCζの直接の活性化調節に重要であることを明らかにした。また、「癌の増悪および遠隔転移におけるS1P-PKCζシグナリングの役割の解明」については、癌細胞株を用いてS1P-PKCζ相互作用の癌増悪との関係を検討したところ、今回新たに見出したS1P-PKCζシグナリングが癌細胞のアポトーシスにブレーキをかける役割を果たし、貧栄養環境下においても癌細胞がアポトーシスを起こしにくい状態を作ることが示された。またさらにS1Pの結合に必須のアミノ酸の変異によりS1PとPKCζの相互作用を阻害することにより、癌細胞をアポトーシスへ誘導することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成３０年度は、「課題２」および「課題３」の研究を行い、結果S1PによるPKCζの直接の活性化機構の分子メカニズムを明らかにし、またS1P-PKCζシグナリングの癌細胞のアポトーシス抵抗性における役割を見出した。現在までのところ当初の計画通り順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度は、「課題２」の「分子構造的アプローチによるS1P-PKCζ相互作用の詳細解明」について、in silico分子シミュレーション解析によりS1PによるPKCζ活性化のさらに詳細な分子メカニズムを明らかにする。また「課題３」の「癌の増悪および遠隔転移におけるS1P-PKCζシグナリングの役割の解明」について、野生型PKCζ発現癌細胞とPKCζ変異体発現癌細胞を作製し、癌転移実験において両者を比較することで、癌の増悪および遠隔転移におけるS1P-PKCζシグナリングの役割を明らかにする。
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