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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Mechanism of neurodegeneration in lysosomal storage disorders(Fostering Joint International Research)

Research Project

Project/Area Number 15KK0309
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

辻 大輔  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 助教 (00423400)

Project Period (FY) 2016 – 2018
Keywordsリソソーム / オートファジー / リソソーム病 / TFEB
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、リソソーム蓄積がTranscription Factor EB (TFEB)の発現上昇及び活性化を引き起こすことで、オートファジーの亢進とオートリソソーム形成異常に繋がり、その結果として神経細胞死を起こしていると考え、リソソーム病における病態発現メカニズムを明らかにすることを目的とした。
平成30年度は、これまでに引き続き、共同研究先であるTelethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM)で作製した脳特異的TFEB KO-Sandhoff病モデルマウスを用いて病態解析を行った。脳特異的TFEB KO-Sandhoff病モデルマウス(ダブルKOマウス:DKO)では単独KOであるSandhoff病モデルマウスと比較してグリア活性化及び神経細胞死が亢進していることが明らかなった。また、オートファゴソームの増大及びリソソームの減少が観察され、リソソーム病においてリソソーム制御因子であるTFEBは、リソソームの新生を引き起こしてオートファゴソームとリソソームのバランスを整え、オートファジー異常を回避していることが明らかとなった。
さらに、神経炎症によりTFEBが発現上昇しているメカニズムを解明するために、神経細胞モデル(SH-Sy5Y)に対してTNFαを処理し、阻害剤を用いた実験を進め、発現メカニズムのシグナル経路を明らかにした。またLPSの脳室内投与により、マウス神経炎症モデルにおいて、細胞モデルで明らかとなったシグナル経路でTFEBが発現上昇していることを明らかにした。

  • Research Products

    (19 results)

All 2019 2018 2016 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (15 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] テレソン遺伝子医学研究所(イタリア)2016

    • Year and Date
      2016-05-04 – 2016-07-29 | 2017-05-052017-05-30 | 2017-06-082017-07-12 | 2018-06-082018-08-22
    • Country Name
      ITALY
    • Counterpart Institution
      テレソン遺伝子医学研究所
    • Co-investigator Overseas
      Andrea Ballabio
    • Department
      細胞生物学解析チーム
    • Job Title
      所長・チームリーダー
  • [Journal Article] リソソームの生理機能制御とリソソーム病における異常2018

    • Author(s)
      辻 大輔、伊藤 孝司
    • Journal Title

      生化学

      Volume: 90 Pages: 60-68

    • DOI

      10.14952/SEIKAGAKU.2018.900060

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of Enzyme Drugs Derived from Transgenic Silkworms to Treat Lysosomal Diseases.2018

    • Author(s)
      Itoh K, Nishioka SI, Hidaka T, Tsuji D, Maita N
    • Journal Title

      Yakugaku Zasshi

      Volume: 138 Pages: 885-893

    • DOI

      10.1248/yakushi.17-00202-3

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ソソーム病におけるミクログリア極性転換の解析2019

    • Author(s)
      北口 眞大, 辻 大輔, 伊藤 孝司
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] GM2 ガングリオシド―シスに対する、AAV ベクターを用いた遺伝子治療法開発2019

    • Author(s)
      大西 恭弥, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 加守 虹穂, 村松 慎一, 伊藤 孝司
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] 組換えカイコを利用する人工糖タンパク質製剤の開発と応用2019

    • Author(s)
      伊藤 孝司, 西岡 宗一郎, 月本 準, 桐山 慧, 北口 眞大, 辻 大輔
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
    • Invited
  • [Presentation] AAV によるGM2 ガングリオシドーシスモデルマウスに対する遺伝子治療2018

    • Author(s)
      大西 恭弥, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 浅井 克仁, 村松 慎一, 伊藤 孝司
    • Organizer
      第60回日本先天代謝異常学会総会
  • [Presentation] AV ベクターによるGM2 ガングリオシドーシスの遺伝子治療法開発2018

    • Author(s)
      伊藤 孝司, 大西 恭弥, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 浅井 克仁, 村松 慎一
    • Organizer
      第60回日本先天代謝異常学会総会
  • [Presentation] リソソーム病で共通するオートファジー異常とそのメカニズム解析2018

    • Author(s)
      田中 裕大, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 宇野 マイケル, 眞継 毅, 大西 恭弥, 伊藤 孝司
    • Organizer
      第91回日本生化学会大会
  • [Presentation] AAVベクターを用いたGM2ガングリオシドーシスモデルマウスの遺伝子治療2018

    • Author(s)
      大西 恭弥, 辻 大輔, 村松 慎一, 伊藤 孝司
    • Organizer
      第91回日本生化学会大会
  • [Presentation] リソソーム病における神経細胞死に対するリソソーム制御因子TFEBの役割2018

    • Author(s)
      宇野 マイケル 新太郎, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 田中 裕大, 伊藤 孝司
    • Organizer
      第91回日本製化学会大会
  • [Presentation] Lysoスフィンゴ糖脂質はPI2K/Aktシグナリングの阻害により神経細胞死を引き起こす2018

    • Author(s)
      渡邊 綾佑, 辻 大輔, 田中 裕大, 宇野 マイケル 新太郎, 大西 恭弥, 山本 圭, 広川 貴次, 沖野 望, 伊東 信, 伊藤 孝司
    • Organizer
      第91回日本製化学会大会
  • [Presentation] リソソーム病におけるオートファジー異常の原因解明と病態に及ぼす影響2018

    • Author(s)
      田中 裕大, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 宇野 マイケル, 眞継 毅, 大西 恭弥, 伊藤 孝司
    • Organizer
      第17回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2018
  • [Presentation] Lysoスフィンゴ糖脂質が神経細胞死を起こす分子メカニズムの解明2018

    • Author(s)
      渡邊 綾佑, 辻 大輔, 田中 裕大, 宇野 マイケル 新太郎, 大西 恭弥, 山本 圭, 広川 貴次, 沖野 望, 伊東 信, 伊藤 孝司
    • Organizer
      第37回日本糖質学会年会
  • [Presentation] AAVベクターによるGM2ガングリオシドーシスに対する遺伝子治療2018

    • Author(s)
      大西 恭弥, 辻 大輔, 村松 慎一, 伊藤 孝司
    • Organizer
      第59回日本生化学会中国・四国支部例会
  • [Presentation] TNF-α及びIL-1βによるリソソーム制御因子TFEBの発現上昇メカニズムの解析2018

    • Author(s)
      宇野 マイケル 新太郎, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 田中 裕大, 伊藤 孝司
    • Organizer
      第59回日本生化学会中国・四国支部例会
  • [Presentation] lysoスフィンゴ糖脂質によって引き起こされる細胞死メカニズムの解明2018

    • Author(s)
      渡邊 綾佑, 辻 大輔, 田中 裕大, 宇野 マイケル 新太郎, 沖野 望, 伊東 信, 伊藤 孝司
    • Organizer
      第59回日本生化学会中国・四国支部例会
  • [Presentation] SNAREタンパク質の局在変化に起因するリソソーム病におけるオートファジー異常2018

    • Author(s)
      田中 裕大, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 宇野 マイケル, 眞継 毅, 大西 恭弥, 伊藤 孝司
    • Organizer
      第59回日本生化学会中国・四国支部例会
  • [Remarks] 徳島大学大学院医歯薬学研究部創薬生命工学分野ホームページ

    • URL

      https://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/btc/

URL: 

Published: 2019-12-27  

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