The role of Nicotinamide phosphoribosyltransferase (Nampt) in atrial fibrillation(Fostering Joint International Research)

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15KK0330
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 許 東洙 筑波大学, 医学医療系, 助教 (20616651)
• Project Period (FY): 2016 – 2017
• Keywords: 心房細動 / Nampt / カルシウムハンドリング / 肥満 / 加齢

Outline of Annual Research Achievements

近年、哺乳類における全身性の代謝・老化の制御機構、あるいはメタボリック症候群の発症機序の一つとして、全身性NAD+合成系の一つであるNamptが注目されている。当研究は、心房細動の重要な危険因子である加齢と肥満に共通した鍵分子であるNamptが心房細動の発症・進展に関わる上流因子であると仮説を立て、心房細動の発症に対するNampt/NAD+/Sirtuin1系の分子学的機序を立証すると同時に、心房細動に対しる新たな予防的治療を確立することを目的とする。主な研究結果は（１）Nampt＋／－マウスはその同腹子に比べて心房細動の誘発率と誘発された心房細動の持続時間が有意に増加した。また、高脂肪食群マウスはそれぞれの通常食群マウスに比べて心房細動の誘発率と誘発された心房細動の持続時間がさらに有意に増加した。（２）Namptとその構成要素であるSirtuin-1および関連因子のPPAR-γのタンパクと遺伝子発現はNampt＋／－マウスで有意に低下し、高脂肪食投与群ではさらに低下した。カルシウムハンドリング関連分子（RyR,Serca,Phospholamban)の遺伝子発現とタンパクの発現もNampt＋／－マウスで有意な低下を示し、高脂肪食群ではさらに低下した。（３）病理所見は、Nampt抗体による染色でNampt＋／－マウスと高脂肪食群マウス心房組織は有意に低下し、マッソントリクローム染色所見では繊維化が有意に増加した。（４）共焦点顕微鏡による心房筋細胞カルシウムイメージング解析と３Dマッピングによる還流心臓におけるアクションポテンシャル（APD）、ERPなどの電気生理実験は今結果解析中であり、暫定結果として、Nampt＋／－マウスと高脂肪食群マウス心房筋はカルシウムリークが増加し、刺激によるカルシウムウェーブも有意に増加した。また、APD、ERPは短縮傾向を示している。

Research Products

• [Int'l Joint Research] インディアナ大学医学部Krannert心血管研究センター(米国) (2016)
  • Year and Date: 2016-04-01 – 2016-05-03 | 2016-05-092017-01-04 | 2017-11-152017-11-30
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: インディアナ大学医学部Krannert心血管研究センター
  • Co-investigator Overseas: インディアナ大学医学部Krannert心血管研究センター
  • Department: Peng-Sheng Chen
  • Job Title: Professor
• [Journal Article] Role of apamin-sensitive small conductance calcium-activated potassium currents in long-term cardiac memory in rabbits (2018)
  • Author(s): Yin Dechun、Chen Mu、Yang Na、Wu Adonis Z.、Xu Dongzhu、Tsai Wei-Chung、Yuan Yuan、Tian Zhipeng、Chan Yi-Hsin、Shen Changyu、Chen Zhenhui、Lin Shien-Fong、Weiss James N.、Chen Peng-Sheng、Everett Thomas H.
  • Journal Title: Heart rhythm Volume: Jan 8 Pages: S1547-5271
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.01.016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Role of Apamin-Sensitive Calcium-Activated Small-Conductance Potassium Currents on the Mechanisms of Ventricular Fibrillation in Pacing-Induced Failing Rabbit Hearts. (2017)
  • Author(s): Yin D, Hsieh YC, Tsai WC, Zhi-Yang Wu A, Jiang Z, Chan YH, Xu DZ, Yang N, Shen C, Chen Z, Lin SF, Chen PS, Everett THt.
  • Journal Title: Circ Arrhythm Electrophysiol Volume: Feb 10(2) Pages: e004434
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.116.004434
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] A Nuclear Pool of Phospholamban in Cardiomyocytes Regulates Nuclear Calcium Cycling Involving Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor (2018)
  • Author(s): Dongzhu Xu, Mu Chen , Adonis Z. Wu, Evangelia Kranias, Shien-Fong Lin, Peng-Sheng Chen, Zhenhui Chen
  • Organizer: The Heart Rhythm Society’s 39th Annual Scientific Sessions (HRS 2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nampt deletion increases the vulnerability of Atrial Fibrillation through altering calcium handling pathway in mice. (2017)
  • Author(s): Duo Feng, DongZhu Xu, Murakosi Nobuyuki, Kazuko Tajiri, Taizo Kimura, Akihiko Nogami Kazutaka Aonuma.
  • Organizer: 10th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session (APHRS 2017)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Phospholamban localized to nuclear envelope can be phosphorylated to enhance perinuclear calcium uptake and release (2017)
  • Author(s): Dongzhu Xu, Mu Chen , Adonis Z. Wu, Shien-Fong Lin, Peng-Sheng Chen, Zhenhui Chen
  • Organizer: The Heart Rhythm Society’s 38th Annual Scientific Sessions (HRS 2017)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Phospholamban modulates perinuclear/nuclear calcium dynamics in cardiomyocytes (2017)
  • Author(s): Dongzhu Xu, Mu Chen , Adonis Z. Wu, Shien-Fong Lin, Peng-Sheng Chen, Zhenhui Chen
  • Organizer: Gorden Research conference
  • Int'l Joint Research