Molecular elucidation of tumor progression of adenoid cystic carcinoma(Fostering Joint International Research)

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15KK0334
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 安藤 瑞生 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60511467)
• Project Period (FY): 2016 – 2019
• Keywords: エピゲノム

Outline of Annual Research Achievements

本研究では基課題を発展させ、発癌関連遺伝子の転写調節に関する基礎研究を拡張することを主な目標とした。腺様嚢胞癌に加えて扁平上皮癌をゲノムおよびエピゲノムの観点から統合的に検討するため、ヒトの癌組織および正常組織を用いて、Exome-seqによる遺伝子変異解析、RNA-seqによる遺伝子発現解析、MBD-seqによるDNAメチル化解析、さらにヒストン修飾解析のためクロマチン免疫沈降シーケンス (ChIP-Seq) のデータ解析を行った。患者由来の原発腫瘍塊をマウスに直接移植するPDX (Patient-Derived Xenograft) モデルから得られた腫瘍組織も解析に使用した。腺様嚢胞癌の他、ヒトパピローマウイルス(HPV)関連中咽頭癌を主な対象とし、遺伝子プロモータ領域や転写開始点 (TSS; Transcription Start Site) のエピゲノム変化に注目してデータ解析を行った。HPV関連中咽頭扁平癌と腺様嚢胞癌の比較や、公共データベースを用いた検証、分子生物学的手法による検証実験も行った。 これらの解析により、HPV関連中咽頭癌において正常組織と癌組織では遺伝子発現に関連するDNA変異メチル化の部位が異なることを発見した。具体的には、正常組織では遺伝子プロモーター領域が主である一方、癌組織においてはTSSが主なターゲット領域となっていた。同時にTSSににおける抑制性のヒストン修飾の変化も生じていた。また、HPV関連中咽頭癌コホート中に高メチル化腫瘍群が存在することも明らかにした。しかし腺様嚢胞癌ではこれらの知見は明らかで なく、癌腫による差を反映していると考えられた。

Research Products

• [Int'l Joint Research] カリフォルニア大学サンディエゴ校(米国) (2016)
  • Year and Date: 2016-04-09 – 2017-06-30
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: カリフォルニア大学サンディエゴ校
  • Co-investigator Overseas: Joseph Califano
  • Department: Moores Cancer Center
  • Job Title: Director
• [Journal Article] Rational genomic optimization of DNA detection for human papillomavirus type 16 in head and neck squamous cell carcinoma (2020)
  • Author(s): Saito Y, Favorov AV, Forman M, Ren S, Sakai A, Fukusumi T, Liu C, Sadat S, Ando M, Xu G, Khan Z, Pang J, Valsamakis A, Fisch KM, Califano JA.
  • Journal Title: Head & Neck Volume: 42 Pages: 688～697
  • DOI: 10.1002/hed.26041
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chromatin dysregulation and DNA methylation at transcription start sites associated with transcriptional repression in cancers (2019)
  • Author(s): Ando M, Saito Y, Xu G, Bui NQ, Medetgul-Ernar K, Pu M, Fisch K, Ren S, Sakai A, Fukusumi T, Liu C, Haft S, Pang J, Mark A, Gaykalova DA, Guo T, Favorov AV, Yegnasubramanian S, Fertig EJ, Ha P, Tamayo P, Yamasoba T, Ideker T, Messer K, Califano JA.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Pages: 2188
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09937-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mutation of chromatin regulators and focal hotspot alterations characterize human papillomavirus-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma (2019)
  • Author(s): Haft S, Ren S, Xu G, Mark A, Fisch K, Guo TW, Khan Z, Pang J, Ando M, Liu C, Sakai A, Fukusumi T, Califano JA.
  • Journal Title: Cancer Volume: 125 Pages: 2423～2434
  • DOI: doi: 10.1002/cncr.32068
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A novel splice variant of LOXL2 promotes progression of human papillomavirus-negative head and neck squamous cell carcinoma (2019)
  • Author(s): Liu C, Guo T, Sakai A, Ren S, Fukusumi T, Ando M, Sadat S, Saito Y, Califano JA.
  • Journal Title: Cancer Volume: 126 Pages: 737～748
  • DOI: 10.1002/cncr.32610
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] HPV関連中咽頭癌のエピゲノム：DNAメチル化およびヒストン修飾のゲノムワイド解析 (2019)
  • Author(s): 安藤 瑞生、齊藤 祐毅、山岨 達也
  • Organizer: 第120回日本耳鼻咽喉科学会
• [Presentation] シンポジウム「トランスレーショナルリサーチはどう進んでいるか」：頭頸部癌クリニカルシーケンスの経験とゲノム医療時代の展望 (2019)
  • Author(s): 安藤瑞生
  • Organizer: 第43回日本頭頸部癌学会
• [Remarks] ヒトパピローマウイルス（HPV）関連中咽頭がんのゲノム・エピゲノム異常の全体像を解明
  • URL: https://www.h.u-tokyo.ac.jp/press/20190517.html