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2016 Fiscal Year Research-status Report

β-ヘアピンペプチドとSurvivin結合分子を融合した内用放射線治療薬剤の開発(国際共同研究強化)

Research Project

Project/Area Number 15KK0348
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

淵上 剛志  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (30432206)

Project Period (FY) 2016 – 2018
Keywords薬学 / 放射線 / ペプチド / セラノスティクス / 癌
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ほぼ全てのがんを対象とした治療と診断を可能とする、がん組織へ高選択的に集積するセラノスティクス薬剤の開発を目指した。そのような目的を達成するため、最もがん選択的な蛋白の一つであるsurvivin (サバイビン)を標的とした薬剤開発を試みた。前年度までに新たな結合メカニズムにてsurvivinに結合性を示すペプチド誘導体の開発に成功した。本年度はさらに高親和性、高い代謝安定性を有するペプチド誘導体の開発を行った。その結果、特殊アミノ酸を導入した7-22残基の新規ペプチド誘導体がsurvivinに強い親和性を有することを見出した。また、高親和性ペプチドにFITCを導入した蛍光性ペプチドを開発して、HeLa細胞にて細胞内への集積を評価したところ、survivin蛋白の存在部位と相関した集積を示したことから、分子プローブとしての展開が可能であることが示された。また、いくつかの高親和性ペプチドに関しては、MTTアッセイにより優れた抗腫瘍活性を確認し、治療薬としても応用であることが確認された。続いて、survivinが細胞内蛋白であることから、survivin標的分子の細胞内への透過を試み、がん細胞選択的な膜透過ペプチドの開発を試みた。既存のがん細胞へ高選択的に毒性を示すSVS-1を母体ペプチドとして、SVS-1のリシン残基をアルギニン等の塩基性アミノ酸残基に変換し、ペプチド配列の長さも検討したところ、いくつかの誘導体ではSVS-1よりもKB細胞等のがん細胞への高い取り込みを示した。従って、今後はsurvivin結合分子と連結することで、in vivoにてsurvivinへ選択的に結合できる分子へと展開できるものと期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Survivin蛋白に高親和性を有する新たなペプチド分子の開発を達成した。いくつかのペプチド分子に関しては、survivinの発現に相関した細胞への集積を示し、抗腫瘍活性も有することも見出された。また、がん細胞へ高効率にて集積する新たな膜透過性ペプチドの開発にも成功した。

Strategy for Future Research Activity

ナノ粒子等にsurvivin標的ペプチド分子を結合させ、90Yなどの治療用放射性核種、68Gaなどの診断用放射性核種、近赤外蛍光分子などを種々導入することで、新たながん選択的なセラノスティクス薬剤へと展開していく。

  • Research Products

    (25 results)

All 2017 2016

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (21 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Amyloid formation characteristics of GNNQQNY from yeast prionprotein Sup35 and its seeding with heterogeneous polypeptides.2017

    • Author(s)
      Haratake M, Takiguchi T, Masuda N, Yoshida S, Fuchigami T, Nakayama M
    • Journal Title

      Colloids and Surfaces B: Biointerfaces

      Volume: 149 Pages: 72-79

    • DOI

      10.1016/j.colsurfb.2016.10.011

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Development of radioiodinated acridine derivatives for in vivo imaging of prion deposits in the brain.2017

    • Author(s)
      Kawasaki M, Fuchigami T, Kobashi N, Nakagaki T, Sano K, Atarashi R, Yoshida S, Haratake M, Nishida N, Nakayama M
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      Volume: 25 Pages: 1085-1093

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2016.12.020

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Synthesis of Nanovesicular Glutathione Peroxidase Mimics with a Selenenylsulfide-Bearing Lipid.2016

    • Author(s)
      .Haratake M, Tachibana Y, Emaya Y, Yoshida S, Fuchigami T, Nakayama M
    • Journal Title

      ACS Omega

      Volume: 1 Pages: 58-65

    • DOI

      10.1021/acsomega.6b00046

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] ペルオキシダーゼ様活性の創製を目指した二本鎖型Selenenenylsulfide (-Se-S-) 含有脂質の合成2017

    • Author(s)
      上原渉, 吉田さくら, 原武衛, 淵上剛志, 中山守雄
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      東北大学川内北キャンパス(宮城県・仙台市)
    • Year and Date
      2017-03-24 – 2017-03-27
  • [Presentation] がん組織における Legumain 酵素活性のin vivoイメージングを目的とした放射性ヨウ素標識ペプチドの開発2017

    • Author(s)
      板垣 昂之介, 淵上 剛志, 石川 夏海, 吉田 さくら, 中山 守雄
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      東北大学川内北キャンパス(宮城県・仙台市)
    • Year and Date
      2017-03-24 – 2017-03-27
  • [Presentation] アリールビニルクロモンのプリオンイメージングプローブとしての評価2017

    • Author(s)
      片山 史博, 淵上 剛志, 川崎 仁央, 中垣 岳大, 佐野 和憲, 新 竜一郎, 吉田 さくら, 小野 正博, 西田教行, 中山 守雄
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      東北大学川内北キャンパス(宮城県・仙台市)
    • Year and Date
      2017-03-24 – 2017-03-27
  • [Presentation] Aβを産生する神経細胞における必須微量元素セレンの機能解明に向けたアプローチ2017

    • Author(s)
      門冨 竜之介, 吉田 さくら, 岩田 修永, 浅井 将, 淵上 剛志, 原武 衛, 丸山 敬, 中山 守雄
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      東北大学川内北キャンパス(宮城県・仙台市)
    • Year and Date
      2017-03-24 – 2017-03-27
  • [Presentation] 魚類由来のSelenoprotein Lに鼓舞された還元反応触媒活性を発現するナノベシクルの創製2016

    • Author(s)
      上原渉, 吉田さくら, 原武衛, 淵上剛志, 中山守雄
    • Organizer
      第33回日本薬学会九州支部大会
    • Place of Presentation
      鹿児島大学郡元キャンパス(鹿児島県・鹿児島市)
    • Year and Date
      2016-12-03 – 2016-12-04
  • [Presentation] 異常型プリオンの脳内沈着を可視化するための放射性ヨウ素標識ベンゾフラン誘導体の開発2016

    • Author(s)
      川崎 仁央, 淵上 剛志, 中垣 岳大, 佐野 和憲, 新 竜一郎, 吉田 さくら, 小野 正博, 渡邊 裕之, 佐治 英郎, 西田 教行, 中山 守雄
    • Organizer
      第56回日本核医学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市)
    • Year and Date
      2016-11-03 – 2016-11-05
  • [Presentation] Survivinを標的とした腫瘍イメージングを目的とする3-phenethyl-2-indolinone誘導体の合成と評価2016

    • Author(s)
      石川 夏海, 淵上 剛志, 溝口 達也, 吉田 さくら, 原武 衛, 中山 守雄
    • Organizer
      第56回日本核医学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市)
    • Year and Date
      2016-11-03 – 2016-11-05
  • [Presentation] がん組織におけるLegumainの酵素活性を非侵襲的に評価できる分子プローブの開発2016

    • Author(s)
      板垣 昂之介, 淵上 剛志, 石川 夏海, 吉田 さくら, 中山 守雄
    • Organizer
      第56回日本核医学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市)
    • Year and Date
      2016-11-03 – 2016-11-05
  • [Presentation] クロモンを基本骨格としたプリオンイメージングプローブの開発2016

    • Author(s)
      片山 史博, 淵上 剛志, 川崎 仁央, 中垣 岳大, 佐野 和憲, 新 竜一郎, 吉田 さくら, 小野 正博, 西田 教之, 中山 守雄
    • Organizer
      第56回日本核医学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市)
    • Year and Date
      2016-11-03 – 2016-11-05
  • [Presentation] がんの治療や診断への応用を目指したSurvivin標的分子の開発2016

    • Author(s)
      淵上 剛志
    • Organizer
      第4回TR推進合同フォーラム/ライフサイエンス技術交流会
    • Place of Presentation
      九州大学医学部百年講堂(福岡県・福岡市)
    • Year and Date
      2016-10-31 – 2016-10-31
  • [Presentation] EVALUATION OF CATIONIC AMPHIPHILIC PEPTIDES AS POTENTIAL PROBES FOR CANCER IMAGING2016

    • Author(s)
      Yu Fukushima, Takeshi Fuchigami, Hiromi Inoue, Natsumi Ishikawa, Sakura Yoshida, Makoto Oba, and Morio Nakayama
    • Organizer
      第53回ペプチド討論会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府・京都市)
    • Year and Date
      2016-10-26 – 2016-10-28
  • [Presentation] DEVELOPMENT OF RADIOIODINATED PEPTIDE PROBES FOR VISUALIZATION OF LEGUMAIN ACTIVITY IN CANCERS2016

    • Author(s)
      Kohnosuke Itagaki, Takeshi Fuchigami, Natsumi Ishikawa, Sakura Yoshida, and Morio Nakayama
    • Organizer
      第53回ペプチド討論会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府・京都市)
    • Year and Date
      2016-10-26 – 2016-10-28
  • [Presentation] Development of a 4,6-diaryl-3-cyano-2-pyridinone derivative as a survivin targeting SPECT probe for tumor imaging2016

    • Author(s)
      Takeshi Fuchigami, Natsumi Ishikawa, Tatsuya Mizoguchi, Mamoru Haratake, Kounosuke Itagaki, Sakura Yoshida, Morio Nakayama
    • Organizer
      第75回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2016-10-06 – 2016-10-08
  • [Presentation] 放射性ヨウ素標識ベンゾフラン誘導体の異常型プリオンイメージングプローブとしての評価2016

    • Author(s)
      川崎 仁央, 淵上 剛志, 小山 隆介, 片山 史博, 中垣 岳大, 佐野 和憲, 新 竜一郎, 吉田 さくら, 原武 衛, 小野 正博, 渡邊 裕之, 佐治 英郎, 西田 教行, 中山 守雄
    • Organizer
      第16回放射性医薬品・画像診断薬研究会
    • Place of Presentation
      京都勧業館「みやこめっせ」(京都府・京都市)
    • Year and Date
      2016-10-01 – 2016-10-01
  • [Presentation] がん組織におけるLegumain酵素活性の画像化を目的とした放射性ヨウ素標識ペプチドプローブの開発2016

    • Author(s)
      板垣 昂之介, 淵上 剛志, 石川 夏海, 吉田 さくら, 中山 守雄
    • Organizer
      第16回放射性医薬品・画像診断薬研究会
    • Place of Presentation
      京都勧業館「みやこめっせ」(京都府・京都市)
    • Year and Date
      2016-10-01 – 2016-10-01
  • [Presentation] 反応性代謝物を利用した心臓内セレン結合タンパク質の探索2016

    • Author(s)
      堀 恵里子, 吉田 さくら, 原武 衛,淵上 剛志,中山 守雄
    • Organizer
      フォーラム2016 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      昭和大学旗の台キャンパス(東京都・品川区)
    • Year and Date
      2016-09-10 – 2016-09-11
  • [Presentation] アサリに含まれる必須微量元素セレンの分析2016

    • Author(s)
      岩高 美帆,吉田 さくら,原武 衛,淵上 剛志, 中山 守雄
    • Organizer
      フォーラム2016 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      昭和大学旗の台キャンパス(東京都・品川区)
    • Year and Date
      2016-09-10 – 2016-09-11
  • [Presentation] Development of a novel 68Ge/68Ga generator system and the application to small-animal PET2016

    • Author(s)
      Morio NAKAYAMA, Hokuto ONO, Masao KAWASAKI, Natsumi ISHIKAWA, Sakura YOSHIDA, Takeshi FUCHIGAMI, Mamoru HARATAKE
    • Organizer
      第26回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
    • Place of Presentation
      北海道大学学術交流会館 (札幌市・北区)
    • Year and Date
      2016-06-17 – 2016-06-18
  • [Presentation] Synthesis of Nanovesicular-Type Glutathione Peroxidase Mimics with Diselenide as a Functional Element2016

    • Author(s)
      Wataru UEHARA, Sakura YOSHIDA, Mamoru HARATAKE, Takeshi FUCHIGAMI and Morio NAKAYAMA
    • Organizer
      第26回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
    • Place of Presentation
      北海道大学学術交流会館 (札幌市・北区)
    • Year and Date
      2016-06-17 – 2016-06-18
  • [Presentation] 脳内異常型プリオン蛋白質を標的としたSPECTイメージング剤としてのフラボノイド関連化合物の開発2016

    • Author(s)
      淵上剛志, 山下有紀, 川崎仁央, 原武衛, 新竜一郎, 佐野和憲, 中垣岳大, 祖母井香織, 小野正博, 吉田さくら, 西田教行, 中山守雄
    • Organizer
      日本分子イメージング学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫県・神戸市)
    • Year and Date
      2016-05-28 – 2016-05-29
  • [Presentation] Survivinの生体内分子イメージングを目的としたSPECTプローブの開発2016

    • Author(s)
      石川 夏海, 淵上 剛志, 溝口 達也, 吉田 さくら, 原武 衛, 中山 守雄
    • Organizer
      日本分子イメージング学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫県・神戸市)
    • Year and Date
      2016-05-28 – 2016-05-29
  • [Patent(Industrial Property Rights)] Survivin標的ペプチド2016

    • Inventor(s)
      淵上 剛志、中山 守雄、吉田 さくら、石川 夏海
    • Industrial Property Rights Holder
      淵上 剛志、中山 守雄、吉田 さくら、石川 夏海
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2016-212199
    • Filing Date
      2016-10-28

URL: 

Published: 2018-01-16  

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