「希少癌」骨軟部腫瘍の迅速な新規治療法の開発（国際共同研究強化）

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15KK0353
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 末原 義之 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70509405)
• Project Period (FY): 2016 – 2019
• Keywords: がんクリニカルシークエンス / 骨肉腫 / 軟部肉腫

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、難治性かつ希少癌である骨軟部腫瘍の生命予後の改善を目的として、治療成績向上の要となる腫瘍発生・悪性化・治療抵抗の原因因子を特定 し、その結果に基づいた新規バイオマーカーや治療標的の開発を進める。本研究では (1) 基課題で進めている「骨軟部腫瘍の分子治療標的の開発」を米国内で 急速に発達している「がんクリニカルシークエンス(以下CCS)」の手法を用いて、希少癌データベースを構築して加速的に研究を促進し、早期の新規治療法の 開発を目指す。(2)更にその研究に付随し、現在米国で個別化医療の中心をなす、CCSシステムの国内導入を全がん的に臨床面・研究面より進めることで、(A)欧 米に遅れを取っている日本国内のCCSシステム確立による効率的な個別化医療、(B)その遺伝子データの効率的利用法の確立を推し進め、希少癌・全がん的生命予 後を改善する体制を目指す。
具体的には、順天堂大学とMemorial Sloan-Kettering Cancer Center, NY, USA(以下、MSKがんセンター)が協力し、MSKがんセンター施設内にて申請者の末原 が(約1年間に渡り)渡米し研究を行い、現在も引き続き本研究を行っている。(1)MSKで開発されたCCS法 MSK-IMPACTを用いた希少癌データベースの解析を行った。特に骨肉腫に対して解析を行い、新規治療標的候補の同定に成功した。それらは論文化を進め現在投稿中である。(2)実臨床・研究目的に優れたCCSシステムであるMSK-IMPACTシステム導入を国内(順天堂大学内)で行い、その臨床応用を加速した。 その成果として、軟部肉腫でNTRK1融合遺伝子, ROS1融合遺伝子, ALK融合遺伝子を同定し、NTRKに関しては国内で初めて同定し、阻害剤治療を行い腫瘍縮小の奏効を認めた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

MSKがんセンター施設内にて申請者の末原が(約1年間に渡り)渡米し研究を行った。また、引き続き本研究を行っている。(1)MSKで開発されたCCS法 MSK-IMPACT を用いた希少癌データベースの解析にて、骨肉腫に対して解析を行い、新規治療標的候補の同定に成功し、その成果発表を行った。(2)実臨床・研究目的に優れたCCSシステムであるMSK-IMPACTシステム導入を国内(順天堂大学内)で行い、その臨床応用を加速し、その成果として軟部肉腫で各種融合遺伝子(ALK, ROS1, NTRK)の同定に成功し、NTRK1融合遺伝子を国内で初めて同定し、阻害剤治療を行うことに成功した。 引き続き本研究(1)(2)は進めており、やや遅れている状況にある。

Strategy for Future Research Activity

MSKがんセンター施設内及び順天堂大学内で、引き続き本研究を行い、(1)MSKで開発されたCCS法 MSK-IMPACTを用いた希少癌データベースの解析を更に進め、特に骨肉腫に対して解析について同定した新規治療標的候補の研究（検証、機能解析）を進める。(2)実臨床・研究目的に優れたCCSシステムであるMSK-IMPACTシステム導入を国内(順天堂大学内)で進め、更に解析を進めると共に、その成果として同定した軟部肉腫ROS1, NTRK1融合遺伝子など研究（検証、機能解析）を進める。

Research Products

• [Journal Article] Comprehensive assay for the molecular profiling of cancer by using DNA and RNA hybridization capture-based target enrichment from formalin- fixed paraffin-embedded specimens. (2019)
  • Author(s): Kohsaka S, Suehara Y, Mano H et al.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 110 Pages: 1464-1479
  • DOI: 10.1111/cas.13968.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multicenter experience with large panel next generation sequencing in patients with advanced solid cancers in Japan (2019)
  • Author(s): Kato S, Hayashi T, Suehara Y, Hananoue H, Yamanaka S, Ichikawa Y, Higurashi T, Ohashi K, Yamaguchi S, Nozaki Y, Terao Y, Saito T, Yao T, Nakajima A, Syed A, Zehir A, Ladanyi M, Kato S.
  • Journal Title: Japanese Journal of Clinical Oncology Volume: 49 Pages: 174-182
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy173.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Squamous cell carcinoma arising from chronic osteomyelitis massively expanding into the medullary cavity: A case report. (2019)
  • Author(s): Kurihara T, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Okubo T, Kim Y, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T.
  • Journal Title: Human Pathology Case reports Volume: 16 Pages: 100289
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.ehpc.2019.01.008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fibrocartilaginous mesenchymoma of the tibia with predominant microcystic features: A case report and literature review (2019)
  • Author(s): Saito T, Motoi T, Suehara Y, Takagi T, Okubo T, Kurihara T, Hayashi T, Kudo T, Maruyama Y, Kaneko K, YaoT.
  • Journal Title: Human Pathology Case reports Volume: 16 Pages: 100288
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.ehpc.2019.01.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Proteomic signatures corresponding to the SS18/SSX fusion gene. (2018)
  • Author(s): Ishii M, Suehara Y, Kohsaka S, Tanabe Y, Hayashi T, Kazuno S, Tanabe Y, Akaike K, Mukaihara K, Kim Y, Okubo T, Takamochi K, Takahashi F, Kaneko K, Saito T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 37509-37519
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26493
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PPP2R1A regulated by PAX3/FOXO3 fusion contributes to the acquisition of aggressive behavior in PAX3/FOXO1-positive alveolar rhabdomyosarcoma. (2018)
  • Author(s): Akaike K, Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Tanabe Y, Kazuno S, Mukaihara K, Ishii M, Kurihara T, Youngji K, Okubo T, Hayashi Y, Takamochi K, Takahashi F, Kaneko K, Ladanyi M, Saito T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 25206-25215
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25392
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A comprehensive clinicopathological analysis of gastric adenocarcinoma with enteroblastic differentiation using next generation sequencing with emphasis on the distinction from socalled hepatoid adenocarcinoma. (2018)
  • Author(s): Akazawa Y, Saito T, Hayashi T, Yanai Y, Tsuyama S, Akaike K,Suehara Y, Takahashi F, Takamochi K, Murakami T, Watanabe S, Yao T.
  • Journal Title: Human Pathology Volume: 78 Pages: 79-88
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2018.04.022.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] KCTD12 may be negatively regulated by KIT in gastrointestinal stromal tumors. (2018)
  • Author(s): Suehara Y, Akaike K, Mukaihara K, Kurisaki-Arakawa A, Kubota D, Okubo T, Mitomi H, Mitani K, Takahashi M, Toda-Ishii M, Taguchi T, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 27016-27026
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25469
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IRE1α-XBP1 inhibitors exerted anti-tumor activities in Ewing's sarcomas. (2018)
  • Author(s): Tanabe Y, Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Akaike K, Mukaihara K, Kurihara T, Kim Y, Okubo T, Ishii M, Kazuno S, Kaneko K, Saito T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 14428-14443
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24467.
• [Presentation] Clinicopathological characteristics of lung adenocarcinoma with EGFR compound mutations. (2019)
  • Author(s): Hayashi T, Kohsaka S, Takamochi K, Takahashi F, Suehara Y, SaitoT, Suzuki K, Mano H, Yao T.
  • Organizer: USCAP, the 2019 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Metabolic fluctuations in adriamycin-resistant osteosarcomas using metabolomic approaches (2019)
  • Author(s): Sasa K, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Taka H, Youngji K, Okubo T, Kaneko K, Saito T.
  • Organizer: the 65th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IRE1α-XBP1 Inhibitor exerts antiyumor activity in osteosarcoma. (2019)
  • Author(s): Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
  • Organizer: the 65th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Comprehensive mRNA-based screen for tyrosine kinase fusions and a de novo alternative transcription initiation site in soft tissue sarcomas. (2018)
  • Author(s): Suehara Y, Kohsaka S, Kurisaki A, Akaike K, Hayashi T, Mogushi K, Okubo T, Kim Y, Sato S, Kobayashi E, Kaneko K, Mano H, Saito T.
  • Organizer: European Society For Medical Oncology ASIA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IRE1α-XBP1 Inhibitor exerts antiyumor activity in osteosarcoma. (2018)
  • Author(s): Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
  • Organizer: Connective Tissue Oncology Society, 23th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Expanded access of larotrectenib to manage pediatric TRK fusion sarcomas. (2018)
  • Author(s): Suehara Y, Trahair T, Kirby M, Saito S, Capra M, Ghosh T, Henry D, Ku NC, Cox MC, Kato S, Ziegler DS.
  • Organizer: 50th Congress of International Society of Paediatric Oncology,
  • Int'l Joint Research