2017 Fiscal Year Research-status Report
酵素特異反応における遷移状態支配因子の量子化学解明法の開発と反応経路制御への応用
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15KT0146
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
折本 裕一 九州大学, グリーンアジア国際リーダー教育センター, 助教 (00398108)
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| Project Period (FY) |
2015-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 酵素触媒反応 / 遷移状態 / 軌道間相互作用 / 振動解析 / 反応経路解析 / 電子状態計算 / スルースペース／ボンド相互作用 / オーダーN Elongation法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
酵素の持つ特異的な触媒作用の分子論的理解は、難病や未知の伝染病等に対抗するための重要な一歩である。本研究では「軌道相互作用が引き起こす特異な遷移状態の安定化」という観点から、酵素反応の遷移状態を支配する最重要軌道相互作用を電子論レベルで特定、解明するための量子化学手法の構築を行い、病気の原因解明や創薬に貢献可能な理論手法の確立を目指している。
平成29年度はまず、Through-Space/Bond(TS/TB)相互作用解析法と遷移状態探索法・振動解析法・反応経路解析法を結合させたTS/TB-Freq/IRC解析法について、巨大系への適用のためElongation(ELG)法との結合を進めた。高分子の重合反応を模して電子状態を伸長するELG法では、反応末端に局在化させた領域局在化分子軌道（RLMO）とモノマーユニット間のみ解くことで高精度かつ高速演算を実現する。TS/TB-Freq/IRC法との結合の第一歩として、ELG法演算中に逐次発生するRLMOをベースとしたTS/TB解析法を開発し、結合・非結合モデル系に適用して手法検証を行った。さらなる調整とテストが必要ではあるが、例えばタンパク質の特定のアミノ酸の間の相互作用解析など、特定の領域間の解析が可能となり、巨大系への展開に向けた重要ステップとなった。現在、本手法を基にELG法との本格的な結合作業を進めている。別途、代表的な酵素反応であるセリンプロテアーゼのペプチド分解反応について立体電子効果による結合生成・解離過程のモデル計算を実施しており、今後TS/TB解析に展開予定である。
想定外の課題や試行錯誤、加えて計算資源や人材確保等の問題もあり当初予定よりも遅れているが、最終年度となるH30年度（期間延長申請承認済み）は、方法論の完成とともに応用検証を進め、より高いレベルでの手法完成を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
当初、平成29年度の前半にTS/TB-Freq/IRC法とELG法を結合させ、後半にはより実践的な重要（支配因子）軌道相互作用の自動探索の仕組みを構築予定であったが、予想を超える試行錯誤が必要になったことと共に、大型レンタル計算機のシステム切替と重なるなどの計算資源の問題、また研究補助に関して適当な能力を持った人材の確保ができなかったことなどから、当初の計画に遅れが出た。H29年度内の計画実行が困難となったため、補助事業期間の延長申請を行い、承認に至った。一方で、H29年度実施したELG法により発生する領域局在化分子軌道（RLMO）をベースとしたTS/TB解析法の開発は、今後のELG法との結合にスムーズに移行する上で大きい成果と考えており、巨大系への展開に向けた不可欠な過程である。
上記状況により、「遅れている」という評価を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
H29年度に終えることのできなかった巨大系への適用のためのTS/TB-Freq/IRC法とELG法の結合（ELG-TSTB-Freq解析法）について、H30年度中盤を目処に実施する。その後、セリンプロテアーゼ等の酵素モデル系での検証を進めるとともに、溶媒効果の導入、酵素の遷移状態・反応経路に寄与する支配因子軌道相互作用の自動探索法について開発を進める。具体的には、溶媒効果については連続誘電体モデルPCM法を導入し、さらに自動探索については酵素反応の遷移状態における活性化エネルギーや振動モード等への個々の軌道相互作用の寄与を算出可能とし、支配的な相互作用を決定可能となるよう開発する。
今後の研究を進める上で特に配慮する点として、課題にぶつかった際には問題の切り分けの検討や原点に立ち戻って手法を見直し、さらには研究協力者との意見交換を通して協力して問題解決にあたるなど、着実な前進を心掛ける。研究計画の見直しの際には本課題の目標・意義を再確認し、優先順位を明確にしつつ着実に計画を進めていく。
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| Causes of Carryover |
平成29年度は、巨大系への展開に向けてTS/TB-Freq/IRC法とELG法を結合させ、加えて支配因子相互作用の自動探索の仕組みを構築する予定であったが、予想を超える課題や試行錯誤が必要になったことに加え、大型レンタル計算機のシステム切替により十分な計算資源を確保できなかったこと、また研究補助について適当な能力を持った人材確保が出来なかったことなどから、研究に遅れが生じるとともに関連する計算機レンタル料・謝金に未使用額が生じた。また、研究遅延に伴う成果発表の見送りなどもあり、国内外の旅費も予定を下回った。
H29年度内の計画実施が困難となったことから期間延長申請を行い承認に至ったが、当該未使用額の使用計画として、H30年度内の方法論開発と応用検証に適宜組み込む予定である。具体的には、引き続き大型計算機のレンタル料と研究補助のための謝金としての使用を検討する。旅費については、研究協力者との打ち合わせをはじめ、特に成果発表のために充てる。状況に応じて適宜計画を見直し、効果的に運用するよう注意を払いつつ研究を実施していく。
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