植物アルカロイド・フェブリフジンの生体代謝物を鍵物質とする新規抗マラリア剤の創製

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16017210
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 大島 吉輝 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00111302)
• Keywords: アルカロイド / フェブリフジン / 代謝物 / 抗マラリア剤 / 薬剤開発

Research Abstract

我々は、生薬・常山アルカロイドであるフェブリフジンを鍵物質とした新規抗マラリア剤の開発に取り組んでいる。本研究では、特にフェブリフジンの弱点とも言える副作用の軽減を目指した誘導体の創製を目指した。
まず、フェブリフジンの酸化的代謝物であるFeb-A, Cを合成し、in vivoによる抗マラリア作用および毒性試験を行った。その結果、両化合物はともに強い抗マラリア作用を示し、毒性も大幅に軽減した。しかしながら、大量投与によって、これらにはフェブリフジンと同様な中枢神経系あるいは免疫系に作用すると考えられる毒性が認められた。次いで、Feb-A, Cの特徴を合わせもつ化合物であるFeb-ACを合成し、その抗マラリア作用(in vitro)を調べたが、弱い活性しか見いだせなかった。さらに、フェブリフジンのキナゾリン環を変換した誘導体を数種合成したところ、フッ素原子を導入した誘導体にはきわめて強力な抗マラリア作用が認められた。しかしながら、フェブリフジンよりも強い副作用が現れた。
今回合成したフェブリフジン誘導体からは新規抗マラリア剤の候補化合物は見出せなかった。今後、キナゾリン環の炭素原子をヘテロ原子で置換したフェブリフジン誘導体を合成する予定である。さらに、フェブリフジンとクロロキンとのキメラ分子の合成、活性を検討する。