インターフェロン-IRFファミリー転写因子活性化の役割の解析

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16017220
• Research Institution: University of Tokyo
• Principal Investigator: 高岡 晃教 東京大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (30323611)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 本田 賢也 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (60334231)
• Keywords: インターフェロン / IRFファミリー / p53 / 樹状細胞 / Toll様受容体 / ウイルス感染 / 形質細胞様樹状細胞 / 炎症性サイトカイン

Research Abstract

今年度の各種遺伝子欠損マウスを用いた解析により,pDCsにおけるTLR9サブファミリーメンバーを介するシグナルにおける各種IRF因子の役割を明らかにした。IRF-7欠損マウス由来の形質細胞様樹状細胞(pDCs)においてはTLR9/7リガンドによるIFN-α産生は全く障害されるも,IRF-3欠損マウス由来のpDCsでは,野生型pDCsと同等のIFN産生を認めた.一方で,ウイルス感染時による胎仔線維芽細胞やマウス個体におけるIFN産生および応答はMyD88非依存性であり,IRF-7が優位な役割を担っていることが示された.
次に,TLR9リガンドの細胞内挙動を検討した結果,pDCsにおいてIFNを高産生するCpG-Aはエンドゾームに長時間停滞する一方,IFNを高産生しないCpG-Bは,速やかにリソゾームに移行することを見出し,MyD88-IRF-7シグナルの時空間的制御がpDCsのIFN高産生性を説明する制御機構の1つであることが示唆された.
一方,IRF-5遺伝子欠損マウスの解析により,IRF-5はMyD88やTRAF6と会合し,MyD88-TRAF6経路によって活性化されることで各種TLRリガンドによる炎症性サイトカイン(IL-12,IL-6,TNF-α)の誘導に関与する転写因子であることが示された.さらに,IRF-4はTLR刺激により発現誘導され,IRF-5経路に対して負の制御因子として作用していることが明らかとなった.IRF-4はIRF-5会合領域を介してMyD88と競合的に会合することでIRF-5活性化を負に制御していることが明らかとなった.

Research Products

• [Journal Article] Interferon signaling network in innate defense. (2006)
  • Author(s): Takaoka, A., Yanai, H.
  • Journal Title: Cellular Microbiology (印刷中)
• [Journal Article] Integral role of IRF-5 in the gene induction programme activated by Toll-like receptors. (2005)
  • Author(s): Takaoka, A., Yanai, H., Kondo, S., Duncan, G., Negishi, H., Mizutani, T., Kano, S., Honda, K., Ohba, Y., Mak, T.M., Taniguchi, T.
  • Journal Title: Nature Vol.434 Pages: 243-249
• [Journal Article] Type I interferon system and IRF family of transcription factors in host defense regulation. (2005)
  • Author(s): Taniguchi, T., Takaoka, A.
  • Journal Title: Proc.Jpn.Acad., Ser.B Vol.81 Pages: 1-13
• [Journal Article] IRF-7 is the master regulator of type-I interferon-dependent immune responses. (2005)
  • Author(s): Honda, K., Yanai, H., Negishi, H., Asagiri, M., Sato, M., Mizutani, T., Shimada, N., Ohba, Y., Takaoka, A., Yoshida, N., Taniguchi, T.
  • Journal Title: Nature Vol.434 Pages: 772-777
• [Journal Article] Spatiotemporal regulation of MyD88-IRF-7 signalling for robust type-I interferon induction. (2005)
  • Author(s): Honda, K., Ohba, Y., Yanai, H., Negishi, H., Mizutani, T., Takaoka, A., Taya, C., Taniguchi, T.
  • Journal Title: Nature Vol.434 Pages: 1035-1040
• [Journal Article] Negative regulation of Toll-like receptor signaling by IRF-4.Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (2005)
  • Author(s): Negishi, H., Ohba, Y., Yanai, H., Takaoka, A., Honma, K., Yui, K., Matsuyama, T., Taniguchi, T., Honda, K.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. Vol.102 Pages: 15989-15994