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2005 Fiscal Year Annual Research Report

高親和性抗体産生の分子機序

Research Project

Project/Area Number 16017247
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

長岡 仁  京都大学, 医学研究科, 寄付講座講師 (20270647)

KeywordsAID / クラススイッチ組み換え / 体細胞突然変異 / 抗体遺伝子 / 高IgM症候群 / 細胞内局在
Research Abstract

有効な獲得免疫の鍵の一つであるクラススイッチ組み換え(CSR)と体細胞突然変異(SHM)反応の分子機構を解明する為、両反応に必須の分子であるActivation Induced Deaminase(AID)に焦点を当てて解析を行う。(1)CSR又はSHM特異的に働く優勢抑制型変異体/ペプチドの探索それに付帯してCSRに必要だがSHMには必須でないAIDのC末端領域に結合すると予想される因子の同定。(2)AIDの細胞内局在の解析とそれを規定する機構の解明、ならびにそのCSR SHM活性との関連の探索。(3)SHMにおけるAID発現後の新規のタンパク質合成の必要性の有無の確認。を目指す。
(結果および考察)
我々は、AIDの細胞内局在の解析とそれを規定する機構の解明、ならびにそのCSR SHM活性との関連の探索のため、野生型並びに変異を持つAIDとGFPの融合タンパク質を多数作成し、細胞内局在を決める領域を決定した。その結果AIDはN末端側に弱い核移行シグナル。C末端側に核排出シグナルを持ち、核と細胞質を行き来する事を明らかにした。核外移行はCRM1依存性である。
AIDのC末端側領域はCSRに重要だがSHMには必須ではない。逆にCSR活性は維持されるがSHMのみが失われる変異があるかどうかをランダムに変異を導入したAIDを用いて検討した。その結果、N末端側の部分にSHMに重要だがCSRに必須でない部分がある事を見いだした。CSRとSHMには、それぞれ異なる補因子がN末端C末端に結合する事を示唆すると考えた。
Estrogen受容体との融合により活性誘導できるAIDを用い、CSR及びSHM誘導で生ずる特異的DNA切断を、ヒストンH2AXリン酸化を指標に検出できる系を確立した。その系に於いてDNA切断はAID活性化後の蛋白合成を必要とする事が明らかとなった。

  • Research Products

    (4 results)

All 2006 2005

All Journal Article (4 results)

  • [Journal Article] Negative regulation of activation-induced cytidine deaminase in B cells2006

    • Author(s)
      Muto, T.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci U S A 103

      Pages: 2752-2757

  • [Journal Article] Evolution of class switch recombination function in fish activation-induced cytidine deaminase, AID2006

    • Author(s)
      Wakae, K.
    • Journal Title

      Int Immunol 18

      Pages: 41-47

  • [Journal Article] AID to overcome the limitations of genomic information2005

    • Author(s)
      Honjo, T.
    • Journal Title

      Nat.Immunol 6

      Pages: 655-661

  • [Journal Article] DNA cleavage in immunoglobulin somatic hypermutation depends on de novo protein synthesis but not on uracil DNA glycosylase2005

    • Author(s)
      Nagaoka, H.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad So U S A 102

      Pages: 2022-2027

URL: 

Published: 2007-04-02   Modified: 2016-04-21  

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