2004 Fiscal Year Annual Research Report
サイクリンEとMycの分解に関与するユビキチンリガーゼCdc4の発癌に果たす役割
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16022204
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
中山 啓子 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60294972)
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| Keywords | F-boxタンパク質 / Cdc4 / サイクリンE / Notch-4 / c-Myc / ユビキチンリガーゼ |
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| Research Abstract |
F-boxタンパク質Cdc4は、Skp1、Cu1-1、Rbx1とともにSCF複合体を構成し、ユビキチンリガーゼとして機能すると考えられている。Cdc4は当初サイクリンEのユビキチンリガーゼとして報告されたが、われわれが作製したノックアウトマウスでは、サイクリンEの蓄積は認められずむしろNotch-4の異常蓄積による血管形成異常が認められた。
培養細胞を用いたでは、Cdc4はc-Mycにリン酸化依存的に結合し、Cdc4の過剰発現ではc-Mycタンパクの半減期を減少させ、逆にsiRNAiによるノックダウンでは半減期を増加させた。また、Cdc4のSkp1結合部位であるF-boxに変異を導入したCdc4は、c-Mycの半減期を延長した。このようなことから、Cdc4は、c-Mycのユビキチンリガーゼとして働いていることが判明した。
一方、Tリンパ球特異的にCdc4を欠損するコンディショナルノックアウトマウスを作製したところ、T細胞の分化については明らかな異常は認めなかったが、末梢のリンパ組織において、増殖障害があり末梢のTリンパ球は抗原刺激に対して応答性が低下していた。また、コンディショナルノックアウトマウスから調製した胎児線維芽細胞においてin vitroでCdc4遺伝子を不活化すると、著しい増殖障害が見られた。生化学的な結果より、c-Mycの過剰蓄積によって、アポトーシスが誘導されている可能性が示唆される。
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Research Products
(15 results)
